Анти-SARS-CoV2 антитяло-медииран синдром на освобождаване на цитокини при пациент с остра промиелоцитна левкемия | BMC Инфекциозни болести

75-годишна жена е приета в спешното отделение с повтарящи се необясними синини и левкоцитопения, анемия и тромбоцитопения в средата на 2021 г. (фиг. 1A, B и допълнителен файл 1: фиг. S1A – D). Плазмената коагулация е нормална (INR 1,25, нормално 0,9–1,25; aPTT 29,1, нормално 25–38 s). Тя е насочена към хематологично-онкологичното отделение за допълнителна оценка и диагностика. Оценката на биопсия на костен мозък установи диагнозата остра промиелоцитна левкемия (APL) с характерни Fagot клетки и анормални промиелоцити в кръвта и костния мозък (Допълнителен файл 1: Фиг. S1B). Цитогенетичният и PCR анализът потвърждава наличието на определяща заболяването хромозомна 15; 17-транслокация. Започна е изцяло транс ретиноева киселина (ATRA) и впоследствие се комбинира арсенов триоксид (ATO) като част от стандартното лечение за нискорискова APL (Допълнителен файл 1: Фиг. S1A) [11].

Фиг. 1

Клинично протичане, лабораторни и рентгенологични находки. (А) Клинична хронология от диагностицирането на остра промиелоцитна левкемия (APL) до CRS след лечение с казиривимаб/имдевамб. Диаграмата включва започнати лечения, SARS-CoV-2 PCR резултати и прием в интензивно отделение и последващи лечения. (Б) Брой на левкоцитите и телесна температура. (° С) Рентгенография на гръдния кош и последващо КТ на гръдния кош. (д) CRP и прокалцитонин по време на приема. Червените точки представляват измервания след casirivimab / imdevimab и приемане в интензивно отделение. (Е) Нива на феритин и D-димер след лечение с казиривимаб/имдевимаб. Червена стрелка (REGEN-COV2) показва инфузията на казиривимаб/имдевимаб. (Ф) Серумни нива на IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-8 и IL-10 преди и след лечение с casirivimab/imdevimab. Червените точки представляват измервания след инфузия на casirivimab/imdevimab и приемане в интензивно отделение. Нормалните диапазони са маркирани в зелено

Пациентите с APL могат да развият синдром на диференциация (DS), потенциално фатално усложнение от лечението с агенти, предизвикващи диференциация, като ATRA и ATO, чрез насърчаване на диференциацията на левкемични клетки (т.е. атипични промиелоцити) [12]. Следователно, 30 mg / kg / ден перорален преднизолон беше започнат като профилактика (фиг. 1A и допълнителен файл 1: фиг. S1A) [11]. Поради пирексия от 38,8 ° C на 2-ия ден от приема (фиг. 1B и допълнителен файл 1: фиг. S1E), бяха извършени култури от кръв и урина и рентгенова снимка на гръдния кош, за да се изключи инфекция (фиг. 1C, допълнителен файл 1: фиг. .S 2 и Допълнителен файл 1: Таблица S1). SARS-CoV-2 RT-PCR тестването на тампони от носа и гърлото при постъпване е отрицателно (фиг. 1A и допълнителен файл 1: таблица S2), а PCR тестовете за цитомегаловирус (CMV) и Epstein-Barr (EBV) върху кръвни проби са също отрицателен (Допълнителен файл 1: Таблица S2). Емпирична антибиотична терапия с пиперацилин/тазобактам е започната поради нейната имуносупресия (Допълнителен файл 1: Фиг. S1A).

След десет дни на ATRA / ATO, CRP на пациента се повишава, но остава субфебрилен (37,5–38 ° C; Фиг. 1B и D). Кръвната й картина показва увеличаване на неутрофилите, но непроменена лимфопения и тромбоцитопения (Допълнителен файл 1: Фиг. S1C). Няма промени в рентгеновата снимка на гръдния кош след приема (Допълнителен файл 1: Фиг. S2), повторното микробиологично и SARS-CoV-2 тестване остава отрицателно, а нивата на прокалцитонин са нормални (Фиг. 1D и Допълнителен файл 1: Таблица S2) . Поради постоянна необяснима треска и повишен CRP при липса на документирана инфекция, се подозира DS [12]. Въпреки това, не е имало респираторен дистрес, наддаване на тегло, плеврален излив или белодробни инфилтрати, които са типични характеристики на DS (Допълнителен файл 1: Фиг. S2). Независимо от това, ATRO и ATO бяха спрени и хидроксикарбамид (2 g / ден) беше започнат на ден 8 за предотвратяване на хиперлевкоцитоза заедно с дексаметазон (20 mg / ден) за лечение на предполагаемия DS. Също така, емпиричният пиперацилин/тазобактам се възобновява след кратка пауза. ЕКГ, предизвикана от продължителна тахикардия, показва предсърдно мъждене, следователно бисопролол започва на 14-ия ден след приема.

По време на рутинното тестване за SARS-CoV-2 на стационарни пациенти, нашият пациент даде положителен тест за SARS-CoV-2 на ден 14 след приема (след трите предишни отрицателни теста на дни 0, 6 и 10), но типични симптоми на COVID-19 отсъстваха (фиг. 1А и допълнителен файл 1: таблица S2). Тя е преместена в отделението по инфекциозни заболявания, където нейните жизнени показатели са насищане с кислород 99% на въздух в стаята; дихателна честота 24 вдишвания в минута; кръвно налягане 130/80 mmHg; сърдечен ритъм 130 удара в минута; и температура 37,8°С. CRP остава повишен и интерлевкин-6 (IL-6) е 60,1 ng/mL (нормално <7 ng/mL); прокалцитонин 0,19 μg / mL (нормално <0,5 μg / ml); докато повишеният брой на неутрофилите, лимфоцитопенията и тромбоцитопенията продължават (Фиг. 1D, E; Допълнителен файл 1: Фигура S1C – E).

Поради свързаната със заболяването и терапията имуносупресия и напреднала възраст, създаваща висок риск от прогресиране до тежък COVID-19, казиривимаб и имдевимаб бяха прилагани като превантивен подход, извършен съгласно препоръката за разрешение за спешна употреба на REGEN-COV [7, 8]. Casirivimab и imdevimab (1200 mg всеки) се прилагат заедно като единична интравенозна инфузия в продължение на 90 минути в рамките на 24 часа след положителен SARS-CoV-2 RT-PCR без никакви незабавни нежелани реакции. Въпреки това, три часа след инфузията, пациентът развива тежък респираторен дистрес с кислородна сатурация, падаща до 76% при стайния въздух; дихателната честота се увеличава до 42 вдишвания в минута; кръвно налягане 135/80 mmHg; сърдечен ритъм 130 удара в минута; и температура 39,2 ° C (фиг. 1B и допълнителен файл 1: фиг. S1E). Дихателната недостатъчност не е придружена от никакви признаци на реакция на свръхчувствителност и тя е преместена в интензивното отделение, където е подложена на кислородна терапия с голям поток. Възпалителните маркери, включително феритин и прокалцитонин, внезапно се увеличават и нейните D-димери също са повишени (фиг. 1D, E). Поради бързото клинично влошаване се подозира антитяло-медииран CRS и се оценяват серумните цитокини. Те наистина бяха повишени в рамките на шест часа след инфузия на казиривимаб и имдевимаб, като нивата на IL-6 достигнаха пик при 8768 ng/mL (нормално <7 ng/mL) и повишени TNF-α, IL-1β, IL-8 и IL-10 (фиг. 1F). В рамките на осем часа след приемането в интензивното отделение тя развива сърдечен арест и е реанимирана за две минути до възстановяване на спонтанната циркулация и е интубирана за механична вентилация (Фиг. 1А и Допълнителен файл 1: Фиг. S3A).

Цитокиновата буря е общ термин, обхващащ няколко нарушения на имунната дисрегулация, характеризиращи се със системно възпаление и мултиорганна дисфункция [13]. За да се диференцира патогенно-индуцирана от антитяло-медиирана CRS, бяха извършени допълнителни лабораторни и радиологични оценки. Рентгенографиите на гръдния кош разкриха рентгенови замъглявания и последващо CT сканиране показа тежки атипични инфилтрации, наподобяващи типична интерстициална COVID-19 пневмония, без огнище на инфекция в корема и таза или емболия на белодробната артерия (Фиг. 1C и Допълнителен файл 1: Фиг. S2) . Не е започната антивирусна терапия поради инфекция със SARS-CoV2, тъй като нито една не е била одобрена по това време. Беше извършен пълен микробиологичен скрининг (Допълнителен файл 1: Таблица S1) и започна емпирична антибиотична и противогъбична терапия с ванкомицин, меропенем и липозомен амфотерицин В. Въпреки това, всички повторни микробиологични тестове за период от две седмици по време на интензивното отделение остават отрицателни (Допълнителен файл 1: Таблица S1). Изчерпателните микробиологични анализи на пробите от бронхоскопия и бронхоалвеоларен лаваж (BAL) са отрицателни с изключение на SARS-CoV-2 (Допълнителен файл 1: Таблици S1 и S2). След като се изключат системни бактериални, гъбични и вирусни инфекции, различни от SARS-CoV-2, диагнозата на медиирано от антитяло усилване на заболяването (ADE) и CRS стана по-вероятна, така че непрекъсната вено-венозна хемодиализа с хемоадсорбция (CytoSorb, CytoSorbents, САЩ) е започнало за 6,5 дни заедно с интравенозни 20 mg дексаметазон дневно. След първоначално изразена нужда от катехоламини (норепинефрин 0,6 µg/kg/min), обемна терапия и няколко повторения на терапия за прониране, дихателната недостатъчност се подобри значително, така че пациентът беше екстубиран. Поради прогресивна хиперлевкоцитоза и тромбоцитопения, както и съпътстващи циркулиращи промиелоцити в кръвта, непрекъснат цитарабин (100 mg / m2) е даден за шест дни за лечение на възможен съпътстващ DS. След клинична стабилизация и спад на левкоцитите, ATRA и ATO бяха възобновени. По-нататъшната оценка на компартмента на имунните клетки по време на това лечение показва намаляване на левкоцитозата и гранулоцитозата, а съотношението CD4 / CD8 Т клетките разкрива относително увеличение на CD4+ Т клетки и намаляване на CD8+ Т клетки (Допълнителен файл 1: Фиг. S3B, C). Пациентът е изписан след 41 дни от интензивното отделение. При изписването, назофарингеалните тампони за SARS-CoV-2 са отрицателни, нейните възпалителни маркери са намалели (CRP 76,3 mg / L; LDH 229 U / L, PCT 0,21 µg / L) и изследването на костния мозък потвърди пълна морфологична ремисия на нейната APL .

Leave a Comment