ApoE просто стана малко по-интересен – ако е възможно. Докато учените могат да спорят как този аполипопротеин допринася за патологията на болестта на Алцхаймер, никой не оспорва, че една от неговите изоформи, ApoE4, увеличава риска на човек от развитие на болестта. Сега обрат. В JAMA Neurology от 31 май, изследователи, водени от Ян Льо Гуен, Станфордския университет, Калифорния, съобщават, че два редки варианта намаляват риска от заболяването. И двете лежат в С-терминалния, липид-свързващ домен на протеина – и не знаете ли, единият е съвместно наследен с и изглежда неутрализира изоформата на Е4. Носителите на ApoE4, които също наследяват този вариант на R251G, не са изложени на по-голям риск от AD, отколкото ApoE2/3 носителите. Откритието може да накара учените да търсят нови начини за закаляване на ApoE4 и защита срещу AD.

  • Голямо проучване случай-контрола идентифицира два редки варианта на ApoE.
  • V236E, който беше известен, се наследява съвместно с ApoE3.
  • Нов вариант, R251G, съвместно наследява ApoE4, неутрализирайки го.

„Докато честотите на алелите на тези варианти са по-малко от 0,1 процента, определено определено изглежда, че тези промени в кодирането играят важна роля за намаляване на риска от AD“, казва Дейвид Холцман, Вашингтонски университет, St. Луис, пише до Alzforum. Guojun Bu, Mayo Clinic, Джаксънвил, Флорида, се съгласи. “… [T]Генетичните данни като цяло са убедителни, въпреки типичните трудности в изследванията на генетичните асоциации върху редки варианти “, пише той.

Защитни варианти. Вариантите V236E и R251G в APOE намаляват шансовете на човек да получи AD приблизително до този на APOE2 / 3 носител. Показаните рискове са свързани с ApoE3/3 носители, чиито коефициенти на шансове са 1. [Courtesy of Le Guen et al., JAMA Neurol 2022]

Отвъд ApoE2, ApoE3 и ApoE4, трите основни изоформи, gnomAD изброява около 300 други, но повечето от тях са редки и не е известно значението им за AD. Мутацията R136S на Крайстчърч в N-терминала изглежда е защитна, но се основава само на един човек, който също носи патогенна AD мутация в нейния ген пресенилин 1 и чието начало на заболяването е отложено с десетилетия (вижте новините от ноември 2019 г. на Arboleda- Веласкес и др., 2019). Бу и колеги от клиниката Mayo, Джаксънвил, откриха мутацията V236E „Jac“, която също изглеждаше защитна, въз основа на данни от малка група от 9 000 души (новини от октомври 2021 г.). Льо Гуен и колегите му, включително старшият автор Майкъл Грейсиус от Станфорд, искаха да търсят варианти в много по-голям набор от данни.

Авторите първо анализират данните за целия геном и целия екзом от проекта за секвениране на болестта на Алцхаймер, търсейки асоциации между вариантите на APOE и риска от AD. Сред 11 868 случая и 11 934 контроли от европейски произход, хората, които са носили вариантите V236E или R251G, са четири- и пет пъти по-малко вероятно да имат AD. След това авторите разшириха анализа на още два етапа до близо 3,5 милиона доброволци в осем други кохорти. Те бяха Биобанка на Обединеното кралство, Европейската ДНК биобанка за болестта на Алцхаймер; Европейската инициатива за болестта на Алцхаймер, Консорциумът за генетичен и екологичен риск в болестта на Алцхаймер, Норвежката генетична мрежа за деменция, изследването на генома във фондация Alzheimer Center Foundation Барселона / Испанският консорциум за генетика на деменция, изследването на сърцето в град Копенхаген и Po Copulation General Stupenhagen. Като цяло 544 384 души са издържали критериите за включване и е оценена тяхната рискова връзка.

Този по-голям анализ потвърди, че двата варианта са защитни. Съотношението на шансовете да има AD е 0,44 и O,37, съответно за R251G и V236E, което показва два- и три пъти по-нисък риск. Когато се стратифицира по генотип ApoE2 / 3/4, резултатите са сходни. Накратко, в сравнение с носителите на ApoE3 / 3, рискът от AD сред носителите на ApoE3 / 3 V236E е подобен на този при ApoE2 / 3 носителите. Забележително е, че същото се отнася и за R251G. Този вариант намалява риска от AD сред ApoE3 / 4 носители до този на ApoE2 / 3 носители (виж изображението по-горе). Това е първият открит вариант, който смекчава ефекта на ApoE4. Едно копие на APOE4 утроява риска от AD, а две копия го увеличават около 15 пъти.

Как тези варианти защитават не е ясно. Преди това Bu съобщи, че V236E намалява тенденцията на протеина да се агрегира. Дали същото важи и за R251G, остава да се види, но доказателствата сочат, че аминокиселината образува солен мост с глутамин 98, който ще бъде премахнат чрез замяна на аргинин с глицин (Chen et al., 2011). Има и други солеви мостове между C-терминала и N-терминалния край на протеина, които също могат да бъдат нарушени. „В зависимост от действителната структура на ApoE в неговото естествено състояние, как N- и C-терминалите взаимодействат, за да повлияят на ApoE структурата, ще бъде от решаващо значение за разрешаване, тъй като е вероятно такива взаимодействия да са от ключово значение при определянето на това как ApoE променя риска от AD, “, написа Холцман.

Като алтернатива, R251G може да подобри свързването на ApoE с липиди, което го прави по-подобен на ApoE2 / 3. Учените откриха, че е предизвикателство да проучат структурата на естествените протеини в тяхното липидно състояние, включително ApoE. „Новите технологии като cryoEM, както и FRET с малка молекула може да са от ключово значение за отключването на структурата с висока разделителна способност на липидирания APOE, за да се стигне до някои от тези ключови проблеми“, пише Холцман.

Вариациите на защитния миссенс в APOE са много редки, но мащабът на техните наблюдавани ефекти е голям и по този начин ще допринесе за нашето разбиране за биологичните пътища, чрез които APOE дълбоко променя риска от AD,” пишат Гил Рабинович и Дена Дубал, Университет на Калифорния, Сан Франциско, в редакционна статия на JAMA Neurology. „По-доброто разбиране на тези пътища вероятно ще идентифицира нови терапевтични цели, които могат да забавят или евентуално предотвратят заболяване дори при индивиди с висок генетичен риск поради APOE ε4 или автозомно доминантни патогенни генни варианти, или дори индивиди с късно начало на AD“, пишат те. .

Едно предупреждение е, че проучването е ограничено до хора с европейски произход. „Също така би било интересно да се проведат подобни анализи в неевропейски популации, като се има предвид, че местното потекло в локуса на APOE и околните му региони също може да повлияе на ефекта на риска от AD на APOE-ε4“, отбеляза Нанси Ип, университет в Хонк Конг. на науката и технологиите. Тя съобщава за два гена, PVRL2 и APOC1, които се свързват с AD и се наследяват като хаплотипове с APOE и модулират неговия риск (новини от август 2019 г. за Zhou et al., 2019).

Льо Гуен установи, че резултатите са валидни при ограничаване на анализа до хора с най-много 55 процента неевропейски произход. Авторите отбелязват, че вариантите са открити при афроамериканци и латиноамериканци въз основа на данни от gnomAD, но те са имали недостатъчен брой в своите набори от данни, за да анализират ефектите от тези редки варианти при неевропейци. — Том Фейгън

Цитати на новини

  1. Може ли ApoE мутация да спре болестта на Алцхаймер? 4 ноември 2019 г

  2. Защитният вариант на APOE3 Свързва повече липиди, по-малко се самоагрегира 1 октомври 2021 г

  3. Генетиците търсят редки причинители на болестта на Алцхаймер 15 август 2019 г

Цитати от хартия

  1. .
    Резистентност към автозомно доминантна болест на Алцхаймер в APOE3 хомозигот на Крайстчърч: доклад за случай.
    Nat Med. Ноември 2019 г., 25 (11): 1680-1683. Epub 2019 г. 4 ноем
    PubMed.
  2. .
    Топологията на човешкия аполипопротеин Е3 уникално регулира неговите разнообразни биологични функции.
    Proc Natl Acad Sci САЩ. 6 септември 2011 г. 108 (36): 14813-8.
    PubMed.
  3. .
    Некодиращата вариабилност в APOE локуса допринася за риска от Алцхаймер.
    Nat Commun. 25 юли 2019 г. 10 (1): 3310.
    PubMed.

Външни цитати

  1. gnomAD

Няма налично допълнително четене