Имунотерапията може да получи тласък – ScienceDaily

Т-клетките обикновено са много добри в елиминирането на болни клетки. Но изглежда се провалят, когато става въпрос за туморни клетки. В JCI Insightекипите на MDC, водени от Армин Рем и Ута Хьопкен, описват какво инхибира тази имунна функция, как могат да освободят спирачката и да засилят имунния отговор срещу рак.

Т-клетките са SWAT екипът на имунната система. Тяхната работа е непрекъснато да патрулират кръвта, лимфната система, тъканите и органите. Ако попаднат на клетки, които са замърсени или увредени от патогени, те ги елиминират. Те също могат да разпознават и унищожават раковите клетки. Проблемът обаче е, че туморните клетки намират начини да избягат от тази линия на защита. Изследователи от цял ​​свят работят, за да предотвратят тези маневри за избягване и да впрегнат Т-клетките за целенасочени имунотерапии срещу рак.

Лабораториите, ръководени от д-р. Армин Рем и д-р. Ута Хьопкен от Центъра за молекулярна медицина Макс Делбрюк в Асоциацията на Хелмхолц (MDC) в Берлин вече идентифицира механизъм, който туморните клетки използват, за да избягват имунния отговор на тялото. “В много случаи туморните клетки четат гена EBAG9 особено често. След това клетките произвеждат протеин, който ги защитава. Но EBAG9 също влияе върху клетките на имунната система, тъй като Т клетките също го произвеждат. В Т клетките, EBAG9 инхибира секрецията на ензими, които действат като отрова за убиване на туморни клетки“, казва Рем. Писане в дневника JCI Insight, изследователите описват как са освободили тази спирачка при мишки: “Ние изключихме гена EBAG9”, казва съ-водещият автор д-р. Антеа Виргес, която работи в изследователската група на Рем. “Това означаваше, че можем да спрем производството на EBAG9 в Т клетките и да засилим имунния отговор към рак за дългосрочен план.”

EBAG9 обезоръжава имунните клетки

Учените вече знаят, че раковите клетки могат да надхитрят имунните клетки. Тези познания доведоха до разработването на инхибитори на контролни точки, вид имунотерапия, която вече се използва в клинични случаи. Инхибиторите на контролните точки затрудняват раковите клетки да подмамят Т-клетките да мислят, че са безвредни. “Но EBAG9 дава на раковите клетки друга линия на защита срещу нашата имунна система”, казва Рем. “Обезоръжава имунните клетки и ги спира да отделят вещества, които биха навредили на раковите клетки.”

Rehm и Höpken отдавна подозират, че EBAG9 инхибира Т клетките. През 2009 г. групата на Рем разработи модел на мишка, в който изследователите изключиха гена EBAG9. „Имунната система на мишките работеше по-добре без EBAG9 и те бяха в състояние да се борят с инфекциите много по-ефективно“, казва Рем. След това екипът на Höpken кръстосва мишките без EBAG9 с друг генетично модифициран модел на мишка, който спонтанно развива левкемия. „Ние наблюдавахме тези двойно модифицирани мишки за дълъг период от време“, казва Хьопкен. “Техните тумори се развиват много по-бавно, отколкото при мишките с EBAG9.”

Ракът и инфекциите предизвикват различни имунни реакции

Wirges провери ефектите на гена EBAG9 върху Т клетките, използвайки едноклетъчно РНК секвениране и биоинформационни методи. Освен че потвърждават, че EBAG9 инхибира Т-клетъчния отговор, данните също така показват, че имунният отговор към рака се различава от този, предизвикан от инфекции.

„Знанията за това как имунната система развива „памет“ идват от модели на инфекция. Не могат да бъдат прехвърлени 1:1 към тумори“, казва Рем. Т-клетките разпознават болни или инфектирани клетки чрез сигналните молекули на тяхната повърхност. Когато открият тези вредни структури, те се диференцират в цитотоксични Т-клетки и Т-клетки на паметта. Цитотоксичните Т клетки отделят протеини, които пробиват дупки в мембраната на целевата клетка, така че да могат да проникнат в нея и да я убият чрез отравяне. Инфектираната тъкан също произвежда възпалителни сигнални молекули, като цитокини, които привличат повече Т клетки и ги карат да узреят в Т клетки на паметта. Клетките на паметта записват имунния отговор, така че да не се налага имунната система да започва от нулата всеки път, когато Т клетките открият заболяване.

Идеята: Създайте CAR T клетки без имунна спирачка

Туморите не причиняват възпаление в ранните си стадии. Преди това учените предполагаха, че това е така, защото Т клетките не могат да идентифицират туморните клетки много добре. “Тъй като се произвеждат от тялото, туморните клетки имат много малко повърхностни молекули, които могат да бъдат идентифицирани като чужди”, казва Хьопкен. Но изглежда, че тези минимални разлики са достатъчни, за да могат Т клетките да забележат туморните клетки: Когато изследователите изключиха EBAG9, реакцията беше удивителна. “Неинхибираните Т-клетки елиминират туморните клетки много рано и много радикално”, отбелязва Рем. Това също така създава трайна защита срещу туморните клетки. “Колкото по-силна е първоначалната Т-клетъчна реакция, толкова по-добра е последващата Т-клетъчна памет”, казва Рем.

„Въз основа на тези открития сега искаме да разработим CAR Т клетки без EBAG9 като имунотерапия за левкемия“, казва Wirges. CAR означава химерен антигенен рецептор – изкуствен рецептор, който открива туморни клетки и е интегриран в собствените Т-клетки на пациента. Когато пациентите имат инфузия на CAR Т-клетки, тя оборудва тялото им с клетки, способни да се борят с рака. Изследователите на MDC очакват CAR Т клетките да бъдат още по-ефективни без EBAG9. Въпреки че ще мине известно време, преди клетките да достигнат етапа на клинично изпитване, може да си струва чакането: „Ние не се надяваме само, че тази терапия ще доведе до по-ефективно лечение на левкемия и лимфом. Надяваме се, че ще ги излекува“, казва Рем.

.

Leave a Comment