Индуцирана от такролимус тромботична микроангиопатия след ортотопична сърдечна трансплантация: Доклад за случай

Тромботичната микроангиопатия (TMA) е рядко, но тежко усложнение на такролимус. След ендотелно увреждане води до образуване на микротромби с тромбоцитна агрегация във васкулатурата. Микротромбите водят до механично разрушаване на еритроцити, известно като микроангиопатична хемолитична анемия, и фрагменти от еритроцити, известни като шистоцити, се виждат в намазка от периферна кръв. Лабораторните параметри са в съответствие с хемолизата, т.е. намален хемоглобин, намален хаптоглобин, повишена лактат дехидрогеназа (LDH), повишен брой ретикулоцити, неконюгирана хипербилирубинемия и тромбоцитопения се наблюдават поради агрегация на тромбоцитите. Преходно намаляване на ADAMTS-13 (дезинтегрин и металопротеиназа с тромбоспондин тип 1 мотив, член 13) се наблюдава при всички форми на TMA. Клиничните резултати се дължат на исхемично увреждане и зависят от засягане на васкулатурата: остра бъбречна недостатъчност поради засягане на бъбречната васкулатура, известна като хемолитично-уремичен синдром (HUS) и преобладаващо неврологично засягане, известно като тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) [1-3].

47-годишен мъж с анамнеза за спиране на камерно мъждене s/p автоматизиран имплантируем сърдечен дефибрилатор (AICD) през 2018 г., мозъчно-съдов инцидент през 2018 г. с остатъчно когнитивно и говорно увреждане s/p ремонт на овален отвор, коронарна артериална болест s/ p присаждане на коронарен артериален байпас, сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване [EF] с/п левокамерно асистиращо устройство (LVAD), захарен диабет, хронично бъбречно заболяване стадий 3 (ХБН 3), повтарящи се предсърдни аритмии дойдоха за алографт ортотопична сърдечна трансплантация. Извършена е ортотопична сърдечна трансплантация заедно с експлантация на LVAD и отстраняване на AICD без никакви усложнения. По време на операцията му бяха преляти пет единици опаковани червени кръвни клетки, една единица прясно замразена плазма и една единица тромбоцити. След операция е преместен в интензивното отделение.

При пристигането си в интензивното отделение той беше интубиран и се нуждаеше от четири вазопресора за поддържане на кръвното налягане и инотропна подкрепа. Той продължи да бъде в кардиогенен шок, вероятно поради остра дисфункция на алографта и вазоплегия на висока доза вазопресори. На ден 1 след операцията, лактатът имаше тенденция нагоре, показвайки намалена перфузия до крайните органи и трансторакалната ехокардиограма (TTE) показа акинетична дясна камера (RV) и тежка хипокинетична лява камера (LV). След това спешно е поставена вено-артериална екстракорпорална мембранна оксигенация (VA-ECMO). Отделянето му на урина беше ниско и започна продължителна вено-венозна хемофилтрация поради обемно претоварване. Според лекарствата той е започнал с ванкомицин, цефтазидим и авибактам, а азтреонам като хирургична тъканна култура показа грам-положителни коки по двойки. Тези антибиотици са избрани, като се има предвид неговата история на много резистентни към лекарства организми. Съгласно лекарствата му след трансплантация, той е бил на конус солумедрол и интравенозен микофенолат мофетил след операцията. Такролимус (FK 506) беше започнат на 3-ия ден след операцията и беше титриран въз основа на кръвното ниво. Започнаха му също валацикловир, триметоприм-сулфаметоксазол и каспофунгин на 3-ия ден, тъй като беше на имуносупресори.

На 7-ия ден TTE показа подобрение във функцията на LV с EF от 53%, но RV беше силно акинетичен. Започнаха му също и инфузия на метиленово синьо, за да помогне при вазоплегия без никакво подобрение. Той започна да развива булозни кожни лезии по крайниците си заедно с петна по кожата и беше направена кожна биопсия при загриженост за синдрома на Стивън Джонсън (SJS). Неговите лаборатории на ден 7 показаха тромбоцитопения, нисък хаптоглобин и повишен LDH. Намазка от периферна кръв показва шистоцити и множество клетки от ръбести, показани на фигури 1, 2. Предполагахме, че тези находки вероятно се дължат на хемолиза и тромбоцитопения, вероятно поради консумация, тъй като той беше на VA-ECMO, но проверихме ADAMTS13 заедно с антителата за хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT) и анти-глобулинови антитела. VA-ECMO беше деканулиран и бяха поставени перкутанно дяснокамерно асистиращо устройство (RVAD) и интрааортна балонна помпа (IABP). Той се нуждае от множество трансфузии на тромбоцити поради тромбоцитопения. Спряхме валацикловир и започнахме атоваквон предвид тромбоцитопенията.

На 12-ия ден след операцията той имаше влошаване на петна по кожата със засягане около окото и някои десквамиращи лезии, което беше много подозрително за SJS, както е показано на фигурата 3. Така че започнахме с тридневния курс на интравенозен имуноглобулин след получаване на нормални нива на IgA. Спряхме азтреонам и цефтазидим-авибактам. На 13-ия ден се получава кожна биопсия и замразен участък от кожата показва тромби, предизвикващи безпокойство за лекарствено индуцирана тромботична микроангиопатия (DITMA). Изпратени са тестове за вирусни инфекции, т.е. цитомегаловирус, грип А, човешки имунодефицитен вирус (HIV), парвовирус B-19, BK полиома вирус и човешки херпес вирус-6, които са отрицателни. Спряхме такролимус и го започнахме с белатацепт. На 14-ия ден започна плазмообменната (PLEX) терапия. Все още се нуждаеше от четири вазопресора. Тридневен курс на пулсова доза стероиди започва на 14-ия ден, след което той преминава към първоначалната доза. На 15-ия ден активността на ADAMTS13 доведе до 47% (нормално) и HIT антителата и антиглобулинът дадоха отрицателен резултат, след което PLEX беше спрян след една сесия. IABP се отстранява на 15-ия ден. На 18-ия ден биопсията на кожата за оцветяване с комплемент показва отлагания на фибрин и комплемент, предполагащи антифосфолипиден синдром (APLS) срещу атипичен хемолитично-уремичен синдром (aHUS). Той открива паяк възпалителен TMA с обилно отлагане на комплемент C5-9. Започнахме екулизумаб седмично, след като дадохме менингококови ваксини заедно с профилактика на левофлоксацин. Започнаха му капково лечение с бивалирудин, след като резултатите от биопсията предполагаха APLS и беше изпратено изследване за хиперкоагулация, което даде отрицателен резултат. Беше изпратен допълнителен панел за aHUS, който даде отрицателен резултат.

Той все още се нуждаеше от четири вазопресора и инхалираният азотен оксид (iNO) започна да се откаже от потока на RVAD. Лабораториите за хемолиза показват подобрение с намаляване на LDH, както и на билирубина и повишаване на хаптоглобина, броя на тромбоцитите и намалени шистоцити при периферна намазка. Кожните лезии също започнаха да се подобряват заедно с намалената хемолиза. Няма подобрение на бъбречната функция след четири дози екулизумаб. Ехокардиограма се прави седмично, което показва нормална функция на лявата камера и подобрение на функцията на дясната камера. Успяхме да го отбием от RVAD до 25-ия ден с iNO. Неговите вазопресорни нужди намаляха и успяхме да отбием един от четирите вазопресора. На 34-ия ден той започна да се нуждае от по-високи дози вазопресори и лабораторните изследвания започнаха да показват повишен лактат. Той не реагираше и не изпълняваше команди. Беше направена семейна среща и след като видяха страданията му, семейството избра успокояваща грижа. Пациентът почина на 41-ия ден от хоспитализацията. Тенденцията на всички лабораторни изследвания е показана в табл 1.

Тест Ден 1 Ден 7 Ден 14 Ден 30 Ден 40 Референтен диапазон
Бяла кръвна картина (WBC) 9.6 25.6 13.0 12.3 13.7 4,5-11,00 k / uL
хемоглобин 11.6 9.3 8.4 8.9 6.9 13,6-16,3 g/dL
Тромбоцит 268 30 64 68 37 150-450 k / uL
натрий 136 135 134 135 133 135-145 meq / L
калий 4.3 4.4 4.5 4.3 4.7 3,5-5,2 mmol / L
хлорид 99 101 103 102 101 96-108 mmol / L
Фосфор 2.6 2.7 2.4 2.8 2.9 2,4-4,7 mg/dL
магнезий 2.2 2.1 2.4 2.0 2.1 1,5-2,5 mg/dL
креатинин 1,76 3,60 2.62 1.52 0,61 0,5-1,1 mg/dL
Азот на урея в кръвта 28 36 55 37 35 6-23 mg/dL
Аспартат аминотрансфераза 179 1275 г 140 78 95 1-35 U/L
Аланин аминотрансфераза 32 657 81 83 99 1-45 U/L
Алкална фосфатаза 64 183 97 75 190 38-126 U/L
Общ билирубин 1.3 2.9 7.6 2.0 3.0 0,1-1,2 mg/dL
рН 7,30 ч 7.31 7.36 7.37 7.23 7.35-7.45
pCO2 36 39 37 36 37 35-45 mmHg
Бикарбонат 17.4 17.5 20.3 22.7 19.7 21-29 mEq / L
Млечна киселина > 15 3.2 3.1 1.8 6.8 0,50-2,00 mmol / L
Хаптоглобин NA <8 <8 45 36 30-200 mg/dL
лактат дехидрогеназа (LDH) NA 2992 г 1584 г 508 749 100-220 U / L
Брой на ретикулоцитите NA 1.7 11.2 10.8 9.4 0,7-2,8%
INR (международно нормализирано съотношение) 1.6 1.4 1.5 1.6 1.8 1,0-1,5
протромбиново време (PT) 18.1 17.9 18.2 16.8 19.7 12,3-14,9 секунди
Частично тромбопластиново време (PTT) 127 38 32 58.5 60.5 25,4-34,9 секунди

Той остава вазоплегичен през целия болничен курс поради неясни причини. Спадът му близо до смъртта вероятно се дължи на сепсис без никакво подобрение на широкоспектърните антибиотици.

Етиология и патогенеза

Етиологията на TMA може да бъде генетична (дефицит на ADAMTS-13 и мутации в пътя на коагулацията), бактериални и вирусни инфекции, злокачествени заболявания, бременност, автоимунни заболявания, ХИВ и някои лекарства като инхибитори на калциневрин (CNI), бевацизумаб, митомицин С и др. [4]. DITMA, свързан с такролимус, съобщава за честота, варираща от 1% до 4,7% според текущата литература [5].

Повечето от случаите, съобщени за индуцирана от такролимус ТМА, са били след бъбречни трансплантации. Патогенезата на инхибиторите на калциневрин, които индуцират ТМА, не е ясна. Смята се, че се дължи на директно ендотелно увреждане. Въпреки че механизмът на директно ендотелно увреждане не е ясен, се предполага, че е имуно-медииран или зависим от дозата. Клиничните характеристики на имуно-медиираните са остри и зависими от дозата обикновено са постепенни [6,7]. Не е свързано с най-ниските нива на такролимус.

Диагностика и лечение

Диагнозата на ТМА е клинико-патологична. Констелацията от анемия, тромбоцитопения и наличието на шистоцити в цитонамазка от периферна кръв са достатъчни за започване на лечението, като се има предвид, че смъртността е много висока. Други лабораторни маркери са понижен хаптоглобин, повишен LDH, повишени ретикулоцити и неконюгирана хипербилирубинемия. Преди започване на терапията трябва да се провери и събере активността на ADAMTS-13. Директният антиглобулин тест е отрицателен и коагулационният профил обикновено е нормален, но може да бъде необичаен в тежки случаи с дисеминирана интраваскуларна коагулопатия [3]. Ако ADAMTS-13 е нормален, следва да се тества панелът на комплемента за aHUS [8]. При пациенти след трансплантация, вирусните причини за TMA трябва да бъдат тествани, преди да се заключи, че е DITMA.

След като се подозира ТМА, PLEX трябва да се започне незабавно и лекарството, което причинява нарушение, трябва да бъде спряно. Терапията с плазмена инфузия може да започне, ако PLEX не е наличен веднага [9]. Като част от първоначалната терапия се добавят и кортикостероиди [10]. Екулизумаб трябва да се има предвид при пациенти, които не отговарят на PLEX и с нормална ADAMTS-13 активност [11,12]. Прогнозата след DITMA е неблагоприятна при пациенти след трансплантация [5].

Въпреки че клиничните и лабораторните находки са сходни при идиопатичен TTP/HUS и DITMA, отговорът към текущото лечение и прогнозата са много лоши при DITMA. Установено е, че ниската активност на ADAMTS-13, установена при идиопатичен TTS / HUS, е нормална при пациенти след трансплантация. Активността на ADAMTS-13 при пациенти след трансплантация все още е спорна. Необходими са напредък в методите на лечение, за да се подобрят резултатите при DITMA.

!function(f,b,e,v,n,t,s)
{if(f.fbq)return;n=f.fbq=function(){n.callMethod?
n.callMethod.apply(n,arguments):n.queue.push(arguments)};
if(!f._fbq)f._fbq=n;n.push=n;n.loaded=!0;n.version=’2.0′;
n.queue=[];t=b.createElement(e);t.async=!0;
t.src=v;s=b.getElementsByTagName(e)[0];
s.parentNode.insertBefore(t,s)}(window, document,’script’,
‘https://connect.facebook.net/en_US/fbevents.js’);
fbq(‘init’, ‘906535086809084’);
fbq(‘track’, ‘PageView’);

Leave a Comment