Индуцирана от такролимус тромботична микроангиопатия след ортотопична сърдечна трансплантация: Доклад за случай

Тромботичната микроангиопатия (TMA) е рядко, но тежко усложнение на такролимус. След ендотелно увреждане води до образуване на микротромби с тромбоцитна агрегация във васкулатурата. Микротромбите водят до механично разрушаване на еритроцити, известно като микроангиопатична хемолитична анемия, и фрагменти от еритроцити, известни като шистоцити, се виждат в намазка от периферна кръв. Лабораторните параметри са в съответствие с хемолизата, т.е. намален хемоглобин, намален хаптоглобин, повишена лактат дехидрогеназа (LDH), повишен брой ретикулоцити, неконюгирана хипербилирубинемия и тромбоцитопения се наблюдават поради агрегация на тромбоцитите. Преходно намаляване на ADAMTS-13 (дезинтегрин и металопротеиназа с тромбоспондин тип 1 мотив, член 13) се наблюдава при всички форми на TMA. Клиничните резултати се дължат на исхемично увреждане и зависят от засягане на васкулатурата: остра бъбречна недостатъчност поради засягане на бъбречната васкулатура, известна като хемолитично-уремичен синдром (HUS) и преобладаващо неврологично засягане, известно като тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) [1-3].

47-годишен мъж с анамнеза за спиране на камерно мъждене s/p автоматизиран имплантируем сърдечен дефибрилатор (AICD) през 2018 г., мозъчно-съдов инцидент през 2018 г. с остатъчно когнитивно и говорно увреждане s/p ремонт на овален отвор, коронарна артериална болест s/ p присаждане на коронарен артериален байпас, сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване [EF] с/п левокамерно асистиращо устройство (LVAD), захарен диабет, хронично бъбречно заболяване стадий 3 (ХБН 3), повтарящи се предсърдни аритмии дойдоха за алографт ортотопична сърдечна трансплантация. Извършена е ортотопична сърдечна трансплантация заедно с експлантация на LVAD и отстраняване на AICD без никакви усложнения. По време на операцията му бяха преляти пет единици опаковани червени кръвни клетки, една единица прясно замразена плазма и една единица тромбоцити. След операция е преместен в интензивното отделение.

При пристигането си в интензивното отделение той беше интубиран и се нуждаеше от четири вазопресора за поддържане на кръвното налягане и инотропна подкрепа. Той продължи да бъде в кардиогенен шок, вероятно поради остра дисфункция на алографта и вазоплегия на висока доза вазопресори. На ден 1 след операцията, лактатът имаше тенденция нагоре, показвайки намалена перфузия до крайните органи и трансторакалната ехокардиограма (TTE) показа акинетична дясна камера (RV) и тежка хипокинетична лява камера (LV). След това спешно е поставена вено-артериална екстракорпорална мембранна оксигенация (VA-ECMO). Отделянето му на урина беше ниско и започна продължителна вено-венозна хемофилтрация поради обемно претоварване. Според лекарствата той е започнал с ванкомицин, цефтазидим и авибактам, а азтреонам като хирургична тъканна култура показа грам-положителни коки по двойки. Тези антибиотици са избрани, като се има предвид неговата история на много резистентни към лекарства организми. Съгласно лекарствата му след трансплантация, той е бил на конус солумедрол и интравенозен микофенолат мофетил след операцията. Такролимус (FK 506) беше започнат на 3-ия ден след операцията и беше титриран въз основа на кръвното ниво. Започнаха му също валацикловир, триметоприм-сулфаметоксазол и каспофунгин на 3-ия ден, тъй като беше на имуносупресори.

На 7-ия ден TTE показа подобрение във функцията на LV с EF от 53%, но RV беше силно акинетичен. Започнаха му също и инфузия на метиленово синьо, за да помогне при вазоплегия без никакво подобрение. Той започна да развива булозни кожни лезии по крайниците си заедно с петна по кожата и беше направена кожна биопсия при загриженост за синдрома на Стивън Джонсън (SJS). Неговите лаборатории на ден 7 показаха тромбоцитопения, нисък хаптоглобин и повишен LDH. Намазка от периферна кръв показва шистоцити и множество клетки от ръбести, показани на фигури 1, 2. Предполагахме, че тези находки вероятно се дължат на хемолиза и тромбоцитопения, вероятно поради консумация, тъй като той беше на VA-ECMO, но проверихме ADAMTS13 заедно с антителата за хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT) и анти-глобулинови антитела. VA-ECMO беше деканулиран и бяха поставени перкутанно дяснокамерно асистиращо устройство (RVAD) и интрааортна балонна помпа (IABP). Той се нуждае от множество трансфузии на тромбоцити поради тромбоцитопения. Спряхме валацикловир и започнахме атоваквон предвид тромбоцитопенията.

Фигура
2: Намазка от периферна кръв, показваща множество клетки от ръбове като отговор на дълбок стрес

На 12-ия ден след операцията той имаше влошаване на петна по кожата със засягане около окото и някои десквамиращи лезии, което беше много подозрително за SJS, както е показано на фигурата 3. Така че започнахме с тридневния курс на интравенозен имуноглобулин след получаване на нормални нива на IgA. Спряхме азтреонам и цефтазидим-авибактам. На 13-ия ден се получава кожна биопсия и замразен участък от кожата показва тромби, предизвикващи безпокойство за лекарствено индуцирана тромботична микроангиопатия (DITMA). Изпратени са тестове за вирусни инфекции, т.е. цитомегаловирус, грип А, човешки имунодефицитен вирус (HIV), парвовирус B-19, BK полиома вирус и човешки херпес вирус-6, които са отрицателни. Спряхме такролимус и го започнахме с белатацепт. На 14-ия ден започна плазмообменната (PLEX) терапия. Все още се нуждаеше от четири вазопресора. Тридневен курс на пулсова доза стероиди започва на 14-ия ден, след което той преминава към първоначалната доза. На 15-ия ден активността на ADAMTS13 доведе до 47% (нормално) и HIT антителата и антиглобулинът дадоха отрицателен резултат, след което PLEX беше спрян след една сесия. IABP се отстранява на 15-ия ден. На 18-ия ден биопсията на кожата за оцветяване с комплемент показва отлагания на фибрин и комплемент, предполагащи антифосфолипиден синдром (APLS) срещу атипичен хемолитично-уремичен синдром (aHUS). Той открива паяк възпалителен TMA с обилно отлагане на комплемент C5-9. Започнахме екулизумаб седмично, след като дадохме менингококови ваксини заедно с профилактика на левофлоксацин. Започнаха му капково лечение с бивалирудин, след като резултатите от биопсията предполагаха APLS и беше изпратено изследване за хиперкоагулация, което даде отрицателен резултат. Беше изпратен допълнителен панел за aHUS, който даде отрицателен резултат.

Фигура
3: Булозни кожни лезии и петна по кожата на ръката

Той все още се нуждаеше от четири вазопресора и инхалираният азотен оксид (iNO) започна да се откаже от потока на RVAD. Лабораториите за хемолиза показват подобрение с намаляване на LDH, както и на билирубина и повишаване на хаптоглобина, броя на тромбоцитите и намалени шистоцити при периферна намазка. Кожните лезии също започнаха да се подобряват заедно с намалената хемолиза. Няма подобрение на бъбречната функция след четири дози екулизумаб. Ехокардиограма се прави седмично, което показва нормална функция на лявата камера и подобрение на функцията на дясната камера. Успяхме да го отбием от RVAD до 25-ия ден с iNO. Неговите вазопресорни нужди намаляха и успяхме да отбием един от четирите вазопресора. На 34-ия ден той започна да се нуждае от по-високи дози вазопресори и лабораторните изследвания започнаха да показват повишен лактат. Той не реагираше и не изпълняваше команди. Беше направена семейна среща и след като видяха страданията му, семейството избра успокояваща грижа. Пациентът почина на 41-ия ден от хоспитализацията. Тенденцията на всички лабораторни изследвания е показана в табл 1.

Той остава вазоплегичен през целия болничен курс поради неясни причини. Спадът му близо до смъртта вероятно се дължи на сепсис без никакво подобрение на широкоспектърните антибиотици.

Етиология и патогенеза

Етиологията на TMA може да бъде генетична (дефицит на ADAMTS-13 и мутации в пътя на коагулацията), бактериални и вирусни инфекции, злокачествени заболявания, бременност, автоимунни заболявания, ХИВ и някои лекарства като инхибитори на калциневрин (CNI), бевацизумаб, митомицин С и др. [4]. DITMA, свързан с такролимус, съобщава за честота, варираща от 1% до 4,7% според текущата литература [5].

Повечето от случаите, съобщени за индуцирана от такролимус ТМА, са били след бъбречни трансплантации. Патогенезата на инхибиторите на калциневрин, които индуцират ТМА, не е ясна. Смята се, че се дължи на директно ендотелно увреждане. Въпреки че механизмът на директно ендотелно увреждане не е ясен, се предполага, че е имуно-медииран или зависим от дозата. Клиничните характеристики на имуно-медиираните са остри и зависими от дозата обикновено са постепенни [6,7]. Не е свързано с най-ниските нива на такролимус.

Диагностика и лечение

Диагнозата на ТМА е клинико-патологична. Констелацията от анемия, тромбоцитопения и наличието на шистоцити в цитонамазка от периферна кръв са достатъчни за започване на лечението, като се има предвид, че смъртността е много висока. Други лабораторни маркери са понижен хаптоглобин, повишен LDH, повишени ретикулоцити и неконюгирана хипербилирубинемия. Преди започване на терапията трябва да се провери и събере активността на ADAMTS-13. Директният антиглобулин тест е отрицателен и коагулационният профил обикновено е нормален, но може да бъде необичаен в тежки случаи с дисеминирана интраваскуларна коагулопатия [3]. Ако ADAMTS-13 е нормален, следва да се тества панелът на комплемента за aHUS [8]. При пациенти след трансплантация, вирусните причини за TMA трябва да бъдат тествани, преди да се заключи, че е DITMA.

След като се подозира ТМА, PLEX трябва да се започне незабавно и лекарството, което причинява нарушение, трябва да бъде спряно. Терапията с плазмена инфузия може да започне, ако PLEX не е наличен веднага [9]. Като част от първоначалната терапия се добавят и кортикостероиди [10]. Екулизумаб трябва да се има предвид при пациенти, които не отговарят на PLEX и с нормална ADAMTS-13 активност [11,12]. Прогнозата след DITMA е неблагоприятна при пациенти след трансплантация [5].

Въпреки че клиничните и лабораторните находки са сходни при идиопатичен TTP/HUS и DITMA, отговорът към текущото лечение и прогнозата са много лоши при DITMA. Установено е, че ниската активност на ADAMTS-13, установена при идиопатичен TTS / HUS, е нормална при пациенти след трансплантация. Активността на ADAMTS-13 при пациенти след трансплантация все още е спорна. Необходими са напредък в методите на лечение, за да се подобрят резултатите при DITMA.