Масивни пейсмейкърски клетки, произведени при пробив на Паркинсон

Ново проучване, ръководено от изследовател от Училището по медицина и биомедицински науки на Джейкъбс в Университета в Бъфало, има важни последици за разработването на бъдещи лечения за болестта на Паркинсон (PD), прогресивно разстройство на нервната система, което засяга движението и често включва тремор.

„В това проучване открихме метод за диференциране на човешки индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs) от A9 допаминови неврони (A9 DA), които се губят при болестта на Паркинсон“, казва Джиан Фън, д-р, професор по физиология и биофизика в Jacobs. Училище и старши автор на статията, публикувана на 24 май в Молекулярна психиатрия.

„Тези неврони са пейсмейкъри, които непрекъснато задействат потенциали на действие, независимо от възбуждащите входове от други неврони“, добавя той. „Свойството им на пейсмейкър е много важно за тяхната функция и е в основата на тяхната уязвимост при болестта на Паркинсон.“

„Този ​​вълнуващ пробив е критична стъпка напред в усилията за по-добро разбиране на болестта на Паркинсон и как да се лекува“, казва Алисън Брашър, д-р, вицепрезидент по здравни науки на UB и декан на училището Jacobs. „Дзиан Фън и неговият екип трябва да бъдат похвалени за тяхната иновация и решителност.“

Загубата на неврони причинява симптоми на движение на Паркинсон

Фън обяснява, че има много различни видове допаминови неврони в човешкия мозък и всеки тип е отговорен за различни мозъчни функции.

Ниграл допаминови неврони, известни също като A9 DA неврони, са отговорни за контролирането на волевите движения. Загубата на тези неврони причинява симптомите на движение на болестта на Паркинсон, казва той.

„Учените се опитват усилено да генерират тези неврони от човешки плурипотентни стволови клетки, за да изследват болестта на Паркинсон и да разработят по-добри терапии“, казва Фън. „Успяхме да направим А9 допаминови неврони от човешки индуцирани плурипотентни стволови клетки. Това означава, че вече можем да генерираме тези неврони от всеки пациент с PD, за да изследваме тяхното заболяване.

Фън отбелязва, че A9 DA невроните вероятно са най-големите клетки в човешкото тяло. Техният обем е около четири пъти по-голям от обема на зряла човешка яйцеклетка.

„Над 99 процента от обема се осигурява от техните изключително обширни клонове на аксони. Общата дължина на клоните на аксона на един A9 DA неврон е около 4,5 метра “, казва той. „Клетката е като водоснабдителната система в град, с относително малка инсталация и стотици мили водопроводи, които отиват към всяка сграда.“

Търсене за разработване на по-добри терапии за лечение

В допълнение към тяхната уникална морфология, невроните на A9 DA са пейсмейкъри – те задействат потенциали на действие непрекъснато, независимо от синаптичния вход.

„Те зависят от Ca2+ каналите, за да поддържат пейсмейкърските дейности. По този начин клетките трябва да се справят с много стрес от боравене с Ca2+ и допамин“, казва Фън. „Тези уникални характеристики на A9 DA невроните ги правят уязвими. Много усилия се насочват към разбирането на тези уязвимости, с надеждата да се намери начин да се спре или предотврати загубата им при болестта на Паркинсон.

„Пейсмейкърът е важна характеристика и уязвимост на A9 DA невроните. Сега, когато можем да генерираме A9 DA пейсмейкъри от всеки пациент, е възможно да използваме тези неврони за скрининг на съединения, които могат да предпазят загубата им при PD“, отбелязва Фън. “Възможно е също така да се тества дали тези клетки са по-добър кандидат за терапия за трансплантация на PD.”

За да разграничат човешките iPSCs от A9 DA неврони, изследователите се опитаха да имитират това, което се случва в ембрионалното развитие, при което клетките на специфични протеини, наречени морфогени, сигнализират взаимно за правилната си позиция и съдба в ембриона.

Фън отбелязва, че A9 DA невроните са във вентралната част на средния мозък в процес на развитие.

„По този начин ние разграничаваме човешките iPSC на три етапа, всеки с различни химикали, за да имитира процеса на развитие“, казва той. “Предизвикателството е да се идентифицира правилната концентрация, продължителност и прозорец за третиране на всеки химикал.”

„Комбинацията от тази старателна работа, която се основава на предишна работа на много други в областта, ни прави възможно да генерираме A9 DA неврони“, добавя Фън.

Фън посочва, че има редица пречки пред изучаването на болестта на Паркинсон, но се постига значителен напредък.

„Няма обективен диагностичен тест за болестта на Паркинсон и когато PD се диагностицира чрез клинични симптоми, вече е твърде късно. Загубата на нигрални DA неврони вече продължава поне десетилетие “, казва той.

“Преди това нямаше начин да направим човешки допаминови неврони от пациент с PD, за да можем да изследваме тези неврони, за да разберем какво се обърка.”

Учените използват животински модели и човешки клетъчни линии за изследване на болестта на Паркинсон, но тези системи са неадекватни в способността си да отразяват ситуацията в човешките нигрални DA неврони, казва Фън.

“Само през последните 15 години изследванията на PD бяха трансформирани от способността да се правят специфични за пациента допаминови неврони, които все повече приличат на техните аналози в мозъка на пациент с PD.”

Препратки: Li H, Jiang H, Li H, Li L, Yan Z, Feng J. Генериране на човешки A9 допаминергични пейсмейкъри от индуцирани плурипотентни стволови клетки. Мол психиатрия. 2022: 1-12. doi: 10.1038 / s41380-022-01628-1

Тази статия е препубликувана от следното материали. Забележка: материалът може да е редактиран за дължина и съдържание. За повече информация, моля, свържете се с цитирания източник.

Leave a Comment