Нова молекула убива широк спектър от трудни за лечение ракови заболявания

Нова молекула, синтезирана от изследовател от Тексаския университет в Далас, убива широк спектър от трудни за лечение ракови заболявания, включително тройно отрицателен рак на гърдата, като използва слабост в клетките, които преди това не са били насочени от други лекарства.

Проучване, описващо изследването -; което е проведено в изолирани клетки, в човешка ракова тъкан и в човешки ракови заболявания, отглеждани в мишки -; беше публикуван онлайн на 2 юни в списанието Природа Рак.

д-р Jung-Mo Ahn, съ-кореспондент автор на изследването и доцент по химия и биохимия от UT в Далас в Училището по естествени науки и математика, е запален по работата си за проектиране на малки молекули, насочени към протеин-протеинови взаимодействия в клетките за над едно десетилетие. Използвайки подход, наречен структурно базиран рационален дизайн на лекарства, той преди това разработи потенциални терапевтични кандидат-съединения за устойчив на лечение рак на гърдата и за рак на простатата.

В настоящата работа Ан и колегите му тестваха ново съединение, което той синтезира, наречено ERX-41 за ефектите му срещу клетките на рак на гърдата, както тези, които съдържат естрогенни рецептори (ER), така и тези, които не го правят. Въпреки че има ефективни лечения за пациенти с ER-положителен рак на гърдата, има малко възможности за лечение на пациенти с тройно-отрицателен рак на гърдата (TNBC), който няма рецептори за естроген, прогестерон и човешки епидермален растежен фактор 2. TNBC обикновено засяга жените под 40 години и има по-лоши резултати от други видове рак на гърдата.

„Съединението ERX-41 не убива здрави клетки, но унищожава туморните клетки, независимо дали раковите клетки имат естрогенни рецептори“, каза Ан. „Всъщност той убива тройно-отрицателните клетки на рак на гърдата по-добре, отколкото убива ER-позитивните клетки.

“Това беше озадачаващо за нас по това време. Знаехме, че трябва да е насочено към нещо различно от естрогенните рецептори в TNBC клетките, но не знаехме какво е това.”

За да изследва молекулата ERX-41, Ан работи със сътрудници, включително съ-кореспонденти автори д-р. Ganesh Raj, професор по урология и фармакология в Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center в UT Southwestern Medical Center, както и Dr. Ратна Вадламуди, професор по акушерство и гинекология в UT Health San Antonio. д-р Tae-Kyung Lee, бивш изследовател на UTD в лабораторията за био-органична / медицинска химия на Ahn, участва в синтезирането на съединението.

Изследователите откриха, че ERX-41 се свързва с клетъчен протеин, наречен лизозомна киселинна липаза А (LIPA). LIPA се намира в клетъчна структура, наречена ендоплазмен ретикулум, органел, който обработва и сгъва протеини.

За да расте бързо туморната клетка, тя трябва да произвежда много протеин и това създава стрес върху ендоплазмения ретикулум. Раковите клетки значително свръхпродуцират LIPA, много повече от здравите клетки. Свързвайки се с LIPA, ERX-41 блокира протеиновата обработка в ендоплазмения ретикулум, който се раздува, което води до клетъчна смърт.”

д-р Юнг-Мо Ан, съ-автор на изследването и доцент по химия и биохимия в UT Далас

Изследователският екип също тества съединението при здрави мишки и не наблюдава неблагоприятни ефекти.

„Отне ни няколко години, за да преследваме точно кой протеин е бил засегнат от ERX-41. Това беше трудната част. Преследвахме много задънени улици, но не се отказахме“, каза Ан.

“Тройно-отрицателният рак на гърдата е особено коварен – насочен е към жени в по-млада възраст; той е агресивен; и е устойчив на лечение. Наистина се радвам, че открихме нещо, което има потенциала да направи значителна разлика за тези пациенти.”

Изследователите дадоха съединението на мишки с човешки форми на ракови тумори и туморите станаха по-малки. Молекулата също се оказа ефективна при убиване на ракови клетки в човешката тъкан, събрана от пациенти, на които са премахнати туморите.

Те също така откриха, че ERX-41 е ефективен срещу други видове рак с повишен стрес на ендоплазмения ретикулум, включително трудни за лечение рак на панкреаса и яйчниците и глиобластом, най-агресивният и смъртоносен първичен рак на мозъка.

„Като химик съм донякъде изолиран от пациентите, така че този успех е възможност за мен да почувствам това, което мога да бъда полезен на обществото“, каза Ан.

Ан е съвместен притежател на патенти, издадени и висящи за ERX-41 и свързаните с него съединения, които са лицензирани на базираната в Далас стартираща компания EtiraRX, компания, основана през 2018 г. от Ан, Радж и Вадламуди. Компанията наскоро обяви, че планира да започне клинични изпитвания на ERX-41 още през първото тримесечие на 2023 г.

Изследванията на Ан по този проект са подкрепени от Националния институт по рака, част от Националните здравни институти (1R01CA223828); Института за превенция и изследване на рака на Тексас; и фондация Уелч.

В допълнение към изследователите от UT Southwestern и UT Health San Antonio, допринесоха и други автори на изследване от изследователския кампус Janelia на Медицинския институт Хауърд Хюз, Northwest A&F University в Китай и Медицинския колеж на университета Xiamen в Китай.

Източник:

Справка в списанието:

Лиу, X., et al. (2022) Насочването към LIPA независимо от нейната липазна активност е терапевтична стратегия при солидни тумори чрез индуциране на стрес на ендоплазмения ретикулум. Природа Рак. doi.org/10.1038/s43018-022-00389-8.

.

Leave a Comment