Голяма част от изследванията на α-синуклеин, основният компонент на телцата на Леви при болестта на Паркинсон и други невродегенеративни заболявания, се фокусират върху ролята му в синаптичните везикули и мембрани. Но могат ли други функции да имат отношение към болестта? В клетката от 9 юни изследователи, водени от Викрам Хурана от Бригам и женска болница, Бостън, предполагат това, описвайки неочаквана роля на α-синуклеин в цитозолни тела за обработка на иРНК, известни още като P-тела.

  • α-Synuclein свързва протеините на P-тялото, разрушавайки тези mRNA-обработващи органели.
  • Синуклеинът стабилизира транскриптите, забавяйки тяхното разграждане.
  • Генетични варианти, които увреждат протеините на P-тялото, свързани с болестта на Паркинсон.

В култивираните човешки неврони, α-синуклеинът забавя разграждането на иРНК чрез физическо взаимодействие с ключови протеини на P-тялото, натоварени с демонтирането на транскрипти. В следсмъртната тъкан от човешката челна кора, агрегатите на α-синуклеин корелират с натрупването на иРНК. Освен това, генетичният анализ свързва варианти в гените на P-тялото с риска от PD. Хурана вярва, че данните могат да хвърлят нова светлина върху това как болестта започва при някои пациенти, което от своя страна може да насочи развитието на терапевтичните средства.

Други похвалиха работата. “Това е силова обиколка който използва силата на моделните системи за определяне на неочаквана връзка между α-синуклеин и P-тела, което може да има последици за PD“, пише Джеймс Шортър от Университета на Пенсилвания, Филаделфия, в Alzforum. Тим Бартелс от University College London нарече констатациите убедителни. „Мисля, че документът ще бъде основополагаща публикация в тази област“, ​​написа Бартелс (пълният коментар по-долу).

Нов път към токсичността. Нормално α-синуклеин (лилав) може да се свърже чрез своя N-края с мембрани или с протеини за разграждане на иРНК като Edc4 и Dcp1. Твърде много α-синуклеинът нарушава декапирането на иРНК, което води до нейното натрупване. [Courtesy of Hallacli et al., Cell.]

Предишна работа върху α-синуклеин свързва протеина с трафика на везикули и сливането, особено в синапсите (новини от юни 2010 г.; новини от октомври 2014 г.; новини от октомври 2016 г.). Въпреки това, докато работеше в лабораторията на покойната Сюзън Линдквист в Института за биомедицински изследвания Уайтхед в Кеймбридж, Масачузетс, Khurana откри връзки и с транслацията и обработката на иРНК (новини от февруари 2017 г.). Не е известно как α-синуклеинът влияе на тези процеси.

За проследяване, първият автор Erinc Hallacli експресира α-синуклеин в система с модел на дрожди, съдържаща маркирани РНК-свързващи протеини, които действат като репортери. α-синуклеинът повлиява функцията на няколко RBP, особено тези, които регулират разграждането на иРНК. За да определят как α-синуклеинът прави това, учените се обърнаха към модел на синуклеинопатия с мухи. Генетичен скрининг установи, че нокдаунът на девет различни гена на P-тялото влошава токсичността на α-синуклеин и нарушава способността на мухите да се движат. Особено силен ефект идва от нокдауна на рибонуклеазата Xrn1, която разрязва тРНК. Отново, това предполага взаимодействие между α-синуклеин и гени за разграждане на иРНК.

Пряко ли беше това взаимодействие? За да изследват, авторите имунопреципитират α-синуклеин от клетки HEK293 и идентифицират 29 свързани протеина чрез масспектрометрия. Четири от тях са протеини на P-тялото, като най-силният интерактор е Edc4. Този скелетен протеин помага за сглобяването на комплекса, отговорен за отрязването на 5′ капачката на mRNA, позволявайки на Xrn1 да дъвче остатъка. Останалите три – Edc3, Dcp1 и Dcp2 – също са членове на този комплекс за премахване на капачки.

Копайки по-дълбоко, авторите откриват, че α-синуклеинът се свързва само с малки разтворими P-тела, а не с по-големите макро P-тела, които учените обикновено изучават. Интригуващо е, че някои доказателства сочат, че по-големите P-тела са специализирани да съхраняват иРНК, докато по-малките тела я разграждат (Corbet and Parker, 2019). Резултатите помагат да се обясни как връзката на а-синуклеин с тези структури е останала неоткрита.

След това авторите използват човешки неврони, генерирани от iPSCs, за да изследват функцията на α-синуклеин в P-телата. iPSCs са направени от фамилни пациенти с PD, носещи четири копия на α-синуклеиновия ген. В тези неврони, които експресират двойно повече от нормалното количество α-синуклеин, повече от протеина се свързва с Edc4. Колкото повече имаше α-синуклеин, толкова по-малко Edc4 взаимодейства с Dcp1, което предполага интерференция с нормалната функция на P-тялото. В подкрепа на това, невроните с два пъти по-голямо от нормалното количество α-синуклеин имаха само наполовина повече макро P-тела, отколкото контролните неврони, и те разграждаха иРНК по-бавно. Авторите отбелязват, че по-големите P-тела могат да бъдат в равновесие с по-малките. Няколко от най-засегнатите транскрипти, като SCARB2, VPS13A и PIKFYVE, преди са били свързани с PD и други невродегенеративни заболявания (новини от юли 2011 г.; новини от февруари 2018 г.; новини от април 2021 г.).

По същия начин, в проби от дорсолатерална префронтална кора след смъртта от наблюдателната кохорта на ROSMAP, колкото повече тела на Lewy имаше, толкова повече тези същите транскрипти на P-тялото са се натрупали. В мозъчната тъкан от хора, които носят вариант на α-синуклеин A53T или генно дублиране, колкото повече взаимодействия е имало α-синуклеин-Edc4, толкова по-малко взаимодействия са Edc4-Dcp1.

Генетичните анализи затвърдиха твърдението, че тези промени в P-телата са свързани с болестта. GWAS на Паркинсон преди това е замесил един ген на P-тялото, LSM7 (Chang et al., 2017). Авторите търсят други, като изследват кумулативния ефект от мутациите в гените на P-тялото. Те откриха връзка между тези мутации и PD в седем различни кохорти за контрол на случаите. В отделен анализ хората с PD са по-склонни да носят редки варианти, за които се прогнозира, че увреждат функцията на гените на P-тялото, отколкото здравите контроли, но имат същия брой тихи варианти в тези гени като контролите. Khurana отбеляза, че констатацията трябва да бъде потвърдена в по-големи масиви от данни.

Как тези открития отговарят на функцията на α-синуклеин в синаптичните везикули? α-Synuclein свързва везикуларните мембрани чрез своя N-край, който приема форма на тирбушон в хидрофобната среда на липидния двуслой. Любопитното е, че N-краят също е отговорен за свързването на протеини за премахване на капачката в P-тялото. Когато авторите мутираха α-синуклеин в култивирани клетки, за да направят протеина по-хидрофобен и да насърчат мембранното свързване, той изчезна от P-телата. Данните намекват, че мембраните и P-телата могат да се конкурират за свързване на α-синуклеин, създавайки вид вътреклетъчно кръстосано взаимодействие между тези отделения.

Бартелс намери това за осветляващо. Неговата лаборатория и други свързват склонността на α-синуклеин да свързва мембраните с неговата токсичност, но механизмът е неясен. „Това проучване би означавало, че анормалното свързване на липиди всъщност не е така [cause toxicity] през мембраната, но чрез предотвратяване на правилното взаимодействие на α-синуклеин-P-тяло“, отбеляза Бартелс. “Ако е вярно, ще има множество нови проучвателни изследвания… потенциално да започнат напълно нова област на биологията на α-синуклеин.”

Халакли отбеляза, че тази неразпозната преди това функция на α-синуклеин в Р-телата може да усложни разглежданите терапевтични стратегии, които биха предотвратили струпването на протеини върху мембраните и нарушаването на транспорта на везикулите. Ако вместо това твърде много α-синуклеин попадне в цитозола, това може да наруши разпадането на иРНК и да причини токсичност. В бъдеще може да има комбинирана терапевтична стратегия, при която също да я отблъснете от Edc4, за да прецизирате ефекта “, предложи Халакли.

Khurana вярва, че мембраната на α-синуклеин и патологиите на P-тялото могат да отразяват различни пътища към уязвимостта на заболяването при пациентите. Неговата лаборатория изследва потенциалната физиологична роля на α-синуклеин в P-телата. Ако има такъв, това може да повлияе на стратегии, които се стремят да потискат протеина чрез антисенс олигонуклеотиди или имунотерапия (новини от конференцията през май 2018 г.; новини от конференцията от април 2021 г.; новини от конференцията от април 2022 г.). „Разбирането на функциите на α-синуклеина ще бъде важно за точното определяне на нежеланите ефекти върху целта от подобни подходи“, пише Хурана до Alzforum. — Мадолин Боуман Роджърс

Цитати на новини

  1. Излишъкът на α-синуклеин изпраща разпрашване на синапсите 18 юни 2010 г

  2. Синуклеинови олигомери: Истинското им призвание ли е EnSNAREing синаптични везикули? 3 октомври 2014 г

  3. Мастна киселина смазва колелата за α-синуклеинови мултимери 24 октомври 2016 г

  4. Линдквист оставя след себе си Интерактома на Паркинсон като неин прощален подарък 11 февруари 2017 г

  5. GWAS на Паркинсон – гените биха могли да обяснят една четвърт от късния риск от PD 2 юли 2011 г

  6. Липсата на протеин C9ORF72 прави невроните по-уязвими към дегенерация 9 февруари 2018 г

  7. Дисфункционалните лизозоми причиняват фероптоза в невроните 8 април 2021 г

  8. В AAN, поглед върху антисенс терапии за заболявания на мозъка 25 май 2018 г

  9. За имунотерапията с α-синуклеин ключът ли е „По-късно“? 4 април 2021 г

  10. UB-312 Synuclein ваксина Безопасна в контроли. Следващо: Паркинсон. 9 април 2022 г

Цитати от хартия

  1. .
    Образуване на RNP гранули: уроци от P-тела и гранули за стрес.
    Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2019; 84: 203-215. Epub 2020 1 юни
    PubMed.
  2. .
    Мета-анализ на проучвания за асоциации в целия геном идентифицира 17 нови рискови локуса на болестта на Паркинсон.
    Нат Женет. 11 септември 2017 г.;
    PubMed.