Оксикодон / налоксон срещу тапентадол при управление на хронична болка без рак в реалния свят: наблюдателно и фармакогенетично проучване

Уча дизайн

От ноември 2014 г. до ноември 2017 г. беше проведено наблюдателно и напречно проучване в реалния свят, използвайки амбулаторни пациенти на CNCP, които изискваха или OXN, или TAP рецепти. Пациентите с CNCP бяха наети след рутинните им клинични посещения за стандартно лечение в отделението за болка (PU, Здравен отдел на Общата болница в Аликанте, Испания). По време на записването всички участници получиха информация за дизайна и целта на изследването и предоставиха своето писмено информирано съгласие, което позволи на техните генетични проби и електронни здравни досиета (EHR) да бъдат използвани за изследването. Всички методи бяха проведени в съответствие с етичните насоки, установени в Декларацията от Хелзинки. Комитетът по етика на научните изследвания на болницата в Аликанте одобри протокола (PI2019 / 108, 190715), след като беше класифициран от Испанската агенция за лекарства и здравни продукти, който е в съответствие с приложимите насоки на STROBE.

Участници

Общо 600 пациенти са били предварително проверени, като 7% от пациентите са изключени (поради най-вече нехронична ракова болка или фибромиалгия). Въпреки че пациентите под 18 години, бременни жени, онкологични болки или всякакви психични разстройства, които биха могли да попречат на правилното развитие на проучването, бяха изключени. Освен това, други синдроми на хронична болка с неясна патофизиология, като фибромиалгия и невропатична болка, като болезнена полиневропатия, постхерпетична невралгия, тригеминална невралгия и болка след инсулт, не са включени48.

И накрая, бяха включени 585 пациенти с CNCP (средна възраст 65 ± 14 години, 71% жени и всички кавказки), както е показано на фиг. 5. Тези пациенти бяха включени при следните критерии за включване: възрастни мъже и жени (≥ 18 години) със стабилен режим на редовни предписания за опиоиди (необходими опиоидни рецепти за тяхната болка) поради CNCP. Нямаше минимален резултат за болка, изискван за включване в проучването.

Фигура 5

Проучвателна диаграма на избора и контрола на пациентите.

Субектите бяха разделени на две групи, случаи (n = 369, при рутинно лечение с TAP или OXN) и контроли (n = 216, други опиоиди с изключение на TAP или OXN). Случаите биха могли да са били наивни за опиоиди (n = 223) или които са преминали от друг опиоид (n = 146).

Първо, изследователите прегледаха графика на PU консултациите от пациентите седмично. След това те предварително прегледаха пациенти с активни предписания за OXN или TAP и подготвиха въпросниците и формулярите за информирано съгласие. В случай, че нов пациент е започнал предписване на OXN или TAP в деня на посещението на изследователите, PU Healthcare уведомява изследователите за тяхното потенциално включване. За всеки два случая е включена една контрола от съпътстващо наблюдателно проучване12 (пациенти, съответстващи на възрастта и пола със същите критерии за включване, но лекувани с опиоиди, различни от TAP или OXN като фентанил, морфин или бупренорфин).

Популацията, избрана като контроли, включва общо 1339 клинични записи на 753 пациенти, които рутинно посещават PU за лечение на CNCP. От тази група е извлечена субпопулация от 216 пациенти, които са били лекувани с основен опиоид (с изключение на OXN, оксикодон без комбинация или TAP), които са основни аналгетични адюванти, предписвани (габапентин, дулоксентин), подобни на тези от проучените тестови случаи .

Липсата на рандомизация доведе до това, че пациентите са били или: 1. под предписание на OXN или TAP (тестовата група, която преди това не е приемала опиоиди), 2. преминала към OXN или TAP от различен опиоид (минимум месец преди това), или 3. под друга комбинация от опиоиди (напр. морфин или фентанил плюс OXN или TAP), или поради употребата на първия като спасително лекарство, или за подпомагане на процеса на смяна. Във всеки случай контролната група не трябва да бъде подложена на лечение нито с OXN, нито с TAP и опиоидът с най-висок MEDD е определен като основно лечение.

Процедури

При амбулаторни пациенти е използван метод за последователно вземане на проби. Когато пациент отговаря на критериите за включване, той/тя е информиран за целта на изследването от здравния персонал на ПУ. След това заинтересованите лица бяха обслужени от изследователския персонал за подписване на документите за информирано съгласие и вземане на проба от слюнка за фармакогенетичния анализ.

От EHR са записани демографски данни, анамнеза за болка, употреба на наркотици и медицинска история. Клиничните данни бяха докладвани чрез валидирани скали и въпросници, попълнени като част от стандартна клинична рутина за оценка на интензивността на болката, облекчаването на болката, качеството на живот и най-често срещаните нежелани реакции при управлението на болката49. Резултатите бяха оценени в един момент от време, когато болката (интензивност или облекчение) и QoL бяха запитани в момента, докато кумулативните нежелани реакции, докладвани от миналия месец.

Утвърдени скали и въпросници бяха използвани за оценка на клиничните резултати и бяха събрани всеки път, когато пациентът беше включен в един момент от време. Интензитетът на болката, облекчаването и качеството на живот бяха измерени с помощта на визуална аналогова скала (VAS), последователно чрез клинична рутина. VAS за всеки индикатор се състои от 100 mm хоризонтална линия, варираща от 0 (най-ниска) до 100 mm (най-висока), където пациентът сочи на линията към интензивността на болката или облекчението, което изпитва, респ.49. По-конкретно, QoL се оценява чрез скалата VAS-EuroQol, която се състои от вертикална линия от 0 (най-лошото здравословно състояние, което може да си представите) до 100 mm (най-доброто, което можете да си представите), върху което пациентът посочва текущото си здравословно състояние. Интензивността на болката на Likert и скалите за облекчаване също бяха регистрирани (4 = изключително интензивна, 3 = интензивна, 2 = умерена, 1 = лека, 0 = никаква) в следващите въпросници.

Профил за безопасност

За събиране на докладвани нежелани реакции от пациенти, въпросник със списък на най-честите нежелани реакции (НЛР, избрани като „много чести“ или „чести“ в Резюме на характеристиките на продукта на опиоидите) и празно поле за добавяне на всякакви други AEs бяха събрани. Тези нежелани реакции се състоят от: сънливост, замаяност, гадене, повръщане, запек, сърбеж, сексуална дисфункция, загуба на либидо, промяна на теглото, главоболие, еритема, суха кожа, сухота в устата, оток, депресия, безсъние, нервност и загуба на апетит. Освен това към въпросника изброените НЛР са записани от EHR. Клиничните данни от докладването на AE/ADR са кодирани според медицинския речник за регулаторни дейности (MedDRA) и системо-органния клас (SOC)50.

В допълнение, процентът на посещенията в Спешно отделение (ЕД), хоспитализациите или всякакви други промени, дължащи се на болка или други причини, са регистрирани, когато пациентите са включени, препратени към последния месец. Промените в предписанието включват: (1) Промяна на всяка дозировка на лекарството. (2) Превключвател на продукт или обща марка. (3) Спиране на лекарството или неспазване на лечението и (4) започване на ново лекарство51.

Сравнението между тестовите случаи и опиоидните профили полза/риск се дефинира като баланс между ползите (намаляване на интензивността на болката и/или увеличаване на облекчаването на болката) и поносимостта по отношение на броя на нежеланите реакции или честото болнично лечение52,53.

Лекарствена рецепта

Регистрирани са прости аналгетици (парацетамол, метамизол и НСПВС), както и рецепти за трамадол и силни опиоиди като OXN, TAP или други (фентанил, бупренорфин, морфин или хидроморфон). В случаите, когато бяха комбинирани различни опиоиди, оралният MEDD беше оценен с помощта на наличните препратки54.

Използването на всякакви други съпътстващи аналгетици, най-широко предписвани в ПУ, също е регистрирано от EHR на институцията: антидепресанти (амитриптилин и дулоксетин), анксиолитици (бензодиазепини) и габапентиноиди (прегабалин, габапентин). За анализа тези лекарства бяха наречени „невромодулатори“, като се има предвид ролята им на вещества, които променят начина, по който нервите комуникират помежду си и следователно, общото ниво на активност на мозъка55.

Генотипиране

Приблизително 2 ml слюнка се събира в епруветки, съдържащи 6 ml PBS. След като се вземе пробата от слюнка, тя се съхранява при – 80 ° C до нейната обработка. Геномната ДНК беше изолирана с помощта на комплекта ENZA Forensic DNA (Omega bio-tek), съгласно инструкциите на производителя. За генотипиране беше използван анализ на полимеразна верижна реакция (RT-PCR) в реално време OPRM1 (rs1799971, A118G) и COMT (rs4680, G472A) генни полиморфизми. Всички PCR амплификации бяха проведени в RT-PCR Rotor Gene Q (Qiagen), използвайки специфични TaqMan сонди MGB® (Приложни биосистеми). Параметрите на амплификация са както следва: първоначална 10 минути денатурация при 95 ° C, 45 цикъла за 15 s при 92 ° C, 90 s при 60 ° C и 1 min окончателно удължаване при 60 ° C.

Статистически анализ

Счита се, че удобната извадка е по-вероятно да представлява целевата популация. Това включва подбор на участници въз основа на наличността до достигане на окончателния размер на извадката56. Предположението за нормалност беше валидирано с теста на Колмогоров Смирнов, използвайки корекционния метод на Lilliefors. Количествените параметрични данни са представени като средна стойност ± стандартно отклонение (SD), докато непараметричните данни и дискретните променливи са показани с помощта на техните средни стойности (междуквартилен диапазон). Категоричните данни се изразяват в проценти, сред които относителните честоти на генотиповете и алелите.

Сравненията между произволни две дадени групи (случай, контроли) на данни, показващи параметрични разпределения, бяха проведени с помощта на независимия Т-тест анализ, а за анализи, сравняващи три групи, беше проведен ANOVA тест. Резултатите от пациенти, които не са приемали опиоиди, срещу пациенти с ротация на опиоиди, бяха направени, за да се чудят каква е разликата. Анализът на непараметричните данни беше направен с помощта на U Mann – Whitney и Kruskal – Wallis тестове за сравнение между две и три групи, съответно. Сравненията за категорични данни бяха проведени с помощта на Хи-квадрат (χ2) доброта на прилягане и точен тест на Фишер. Беше извършена множествена линейна регресия, за да се генерира модел за прогнозиране на риска и да се анализира влиянието на следните променливи върху облекчаването на болката: възраст, пол, интензитет на VAS болка, EQD, MEDD, брой AEs и употребата на невромодулатори, анксиолитици и аналгетици .

В допълнение към това, размерите на ефекта бяха изчислени за всички сравнения. Ета-квадрат (η2) беше използван за ANOVA и анализите на Kruskal – Wallis (размер на ефекта между 0,01 и 0,04 е малък ефект, 0,06 и 0,11 междинен и 0,14 и 0,2 голям ефект), докато за хи-квадрат χ2 размерът на ефекта беше определен с помощта на V метода на Cramer (размерът на ефекта 0,6 голям) и като се използва нечетно съотношение за AE между изследваните групи.

Наблюдаваните генни честоти бяха сравнени с очакваните стойности с помощта на хи-квадрат χ2 тест за доброта и пропорцията Харди – Вайнберг. Анализът на хи-квадрат беше проведен за сравняване на разпределението на генотиповете и алелите между различните групи. Субектите бяха групирани въз основа на техните генетични профили, независимо дали са хомозиготи или хетерозиготни и дали са носители или не-носители на определен алел. В случаи на значими генетични асоциации бяха изчислени ко-доминантни, доминантни, рецесивни и свръх-доминантни модели. Половите анализи на генотипите бяха групирани според наличието или отсъствието на мутантния алел (OPRM1 A / A срещу A / GG / G и в COMT ген G / G VS G / AA / A), когато честотите на мутантните алели са ниски.

p-стойности <0,05 се считат за статистически значими. Във всички случаи многократното тестване беше коригирано с помощта на корекцията на Bonferroni. Анализите бяха извършени с помощта на софтуерния пакет R версия 4.0.3 и Graph Pad Prism 5.0.

Leave a Comment