Потенциални антивирусни средства на SARS-CoV-2, базирани на миРНК на гостоприемника

Скорошна изследователска статия, публикувана на bioRxiv* сървърът за препринт демонстрира микро рибонуклеинови киселини (miRNAs) като потенциални антивирусни опции срещу различни коронавируси (CoVs), включително тежък остър респираторен синдром CoV 2 (SARS-CoV-2).

Проучвания: Дешифриране на инхибиторния механизъм на репликацията на коронавирус чрез интерактом на гостоприемник miRNAs-РНК-зависима РНК полимераза (RdRp). Кредит на изображението: ART-ur / Shutterstock

Заден план

Въпреки това, което е известно до момента, коронавирусната болест 2019 (COVID-19), причинена от член на Coronaviridae семейството, SARS-CoV-2, продължава като пандемия, която се нуждае от незабавна здравна намеса. COVID-19 се отразява неблагоприятно както на обществените, така и на частните начинания, оставяйки след себе си трудности, заболеваемост и разрушения. Високата заболеваемост и смъртност, свързани с COVID-19 и неговата пандемична версия, са свързани значително със степента на предаване на SARS-CoV-2 от индивид на индивид.

Управлението на COVID-19 с антивирусни лекарства и ваксини се оказа сложно поради постоянните мутации на SARS-CoV-2, като често се появяват нови вирусни варианти. В резултат на това са необходими ефективни, нови и по-ефикасни лекарства срещу коронавируси.

Относно изследването

В настоящата работа учените проучиха потенциални миРНК гостоприемници, които биха могли да се използват като широкоспектърни антивирусни лекарства, устойчиви на коронавируси. Те специално наблегнаха на следните коронавируси, респираторен синдром на Близкия изток CoV (MERS-CoV), CoV по говедата (BCoV), SARS-CoV-2 и SARS-CoV. miRNAs са малки молекули, които се свързват с информационната РНК (mRNA) и регулират транслацията и транскрипцията.

Освен това РНК-зависимата РНК полимераза (RdRp), открита в коронавирусите, е основен ензим за жизнения цикъл на вируса. Следователно изследователите предположиха, че гостоприемните miRNAs могат да възпрепятстват репликацията на коронавирус чрез взаимодействие с RdRp mRNA. За да разберат това, те извличат нуклеотидните последователности на отворена рамка за четене 1ab (ORF 1ab) и ги използват за търсене в бази данни на miRNA, разпитвайки miRNA, които могат да ги прикрепят. Екипът използва множество биоинформатични методи, за да предвиди и открие най-влиятелните миРНК на гостоприемника.

Аналитичният тръбопровод, използван в това изследване, от куриране на последователността до интерактомни вериги, беше лека ревизия на по-рано публикуван модел на авторите. Първо, използваха следователите https://ngphylogeny.fr/ за създаване на филогенетично дърво за оценка на еволюционния модел и близостта между RdRp домейна и 13-те коронавируса. След това те избраха четири чести коронавируса при едър рогат добитък и хора (SARS-CoV, SARS-CoV-2, BCoV и MERS-CoV) за допълнително изследване, за да видят дали клетъчната miRNA на гостоприемника може да се справи с CoV RdRp.

Предложен модел на биогенеза на miRNA и сдвояване на бази с RdRp mRNA последователност на коронавирус.  Фигурата дава описание на коронавирусна инфекция на гостоприемника и освобождаване на гостоприемна miRNA към базова двойка и разгражда вируса или инхибира транслацията.  Фигура, създадена с подложка за скици.

Предложен модел на биогенеза на miRNA и сдвояване на бази с RdRp mRNA последователност на коронавирус. Фигурата дава описание на коронавирусна инфекция на гостоприемника и освобождаване на гостоприемна miRNA към базова двойка и разгражда вируса или инхибира транслацията. Фигура, създадена с подложка за скици.

Резултати

Използвайки еволюционни анализи, изследователите откриха, че регионът на свързване на miRNA в RdRp последователността на множество коронавируси е запазен. Интересно е, че RdRp последователността за MERS-CoV и βCoV England 1 не показва промяна в намирането на разстояние по двойки, което предполага, че те вероятно имат един и същ прикрепващ домейн за гостоприемни miRNAs. Генетичната консервация на гена RdRp в различни вируси показва висока положителна селекция за тази област. Освен това, той потвърждава, че ензимът, кодиран от тази област, е бил необходим за репликацията на практически всички РНК вируси, което подсилва неговата пригодност като мишена за миРНК лекарства.

Изследователите откриха 27 miRNA, които адресират RdRp mRNA на различни CoV, три от които, hsa-miR-579-3p, hsa-miR-664b-3p и hsa-miR-1283, са насочени към SARS-CoV-2, BCoV и SARS-CoV. Освен това, bta-miR-374c, bta-miR-374a и bta-miR-374b са три говеда miRNA хомолози на hsa-miR-374a-5p.

Диаграма на Venn (http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/), показваща броя на предвидените човешки miRNAs, които могат да се насочат към множество коронавируси.  Броят в пресечните / припокриващи се региони представлява броя на miRNA, които могат едновременно да се насочат към коронавирусите, представени от пресечната форма.  (а).  Мрежови връзки между miRNA и RdRp на SARS_CoV, B_CoV, MERS_CoV и SARS_CoV-2.  Б. Генерирано с помощта на Cytoscape 3.7.2

Диаграма на Вен (http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/), показващ броя на предвидените човешки miRNA, които могат да се насочат към множество коронавируси. Броят в пресечните / припокриващи се региони представлява броя на miRNA, които могат едновременно да се насочат към коронавирусите, представени от пресечната форма. (а). Мрежови връзки между miRNA и RdRp на SARS_CoV, B_CoV, MERS_CoV и SARS_CoV-2. Б. Генерирано с помощта на Cytoscape 3.7.2

Някои открити miRNAs притежават множество места на свързване в RdRp домейна, подобрявайки шансовете за свързване и намаляване на въздействията извън целта, повишавайки техния потенциал да се превърнат в опции за антивирусно лекарство. Администрирането или повишаването на регулацията на hsa-miR-579-3p, hsa-miR-664b-3p или hsa-miR-1283 може да играе двойна функция за ограничаване на вирусната деградация/репликация и инхибиране на прогресията на рака, според учените, тъй като преди това доказано, че притежава онко-протективни свойства.

Като цяло, настоящото изследване хвърля светлина върху потенциален алтернативен път за насочване и ограничаване на репликацията на CoV чрез некодираща РНК на гостоприемник, т.е. miRNAs, които са насочени към RdRp ензимна активност вместо често използваните анти-коронавирусни лекарства. miRNAs имат потенциала да бъдат антивирусни с широк обхват, като hsa-miR-579-3p, hsa-miR-664b-3p и hsa-miR-1283 показват голямо обещание.

Заключения

Според авторите некодиращите РНК, като miRNAs, не са изследвани като алтернатива на антивирусното лекарство.

Екипът използва множество изчислителни методи в настоящото изследване, за да изследва пластичността на генома и да идентифицира мощни миРНК гостоприемници, които могат да се прикрепят към областта на RdRp последователността на коронавирусите. Въпреки че беше известно, че вирусният геном е разнообразен, те показаха, че последователността на RdRp е силно запазена при различни видове коронавирус, което предполага еволюционни предпочитания и следователно правдоподобен сигнал за адресиране на генома.

Настоящото проучване предоставя алтернативна стратегия за терапия на COVID-19, която включва ограничаване на транслацията на най-критичния протеин (RdRp) за репликация на SARS-CoV-2 чрез гостоприемни miRNAs, което води до намалена вирусна патогенност и разпространение. Като се има предвид значението на RdRp за оцеляването и размножаването на вируса, изследователите откриха гостоприемни miRNAs, прикрепени към RdRp mRNA в четири коронавируса, което води до неговото разпадане, като по този начин регулира репликацията и патогенезата на РНК вируса и създава нов път за CoV терапевтични цели. Особено обещаващи бяха hsa-miR-664b-3p, hsa-miR-1283, hsa-miR-579-3p и hsa-miR-374a-5p, съдържащи хомолози от говеда bta-miR-374b, bta-miR-374c, bta-miR-374a.

В обобщение, настоящата работа проправя пътя за установяване на некодиращи РНК като широкоспектърно антивирусно лекарство. Освен това, той предлага основата за последващи изследвания, за да се потвърди успешното свързване на открити miRNAs с RdRp последователности на коронавирус инвитро или in vivo.

* Важно съобщение

bioRxiv публикува предварителни научни доклади, които не са рецензирани от партньори и следователно не трябва да се считат за убедителни, насочващи клиничната практика / поведение, свързано със здравето, или третирани като установена информация.

.

Leave a Comment