Ранното проучване на пропускливия за мозъка инхибитор BRAF показва положителни резултати

Мозъчните метастази от меланома са особено смъртоносни и възможностите са ограничени поради трудността при нарушаване на мозъчно-кръвната бариера.

Последните изследвания илюстрират мощната и продължителна антитуморна активност на инхибитора на BRAF, C1a, който може да премине кръвно-мозъчната бариера, за да атакува мозъчни метастази от злокачествен меланом.

Мозъчните метастази се откриват при между 7% -20% от пациентите при диагностициране и до около 70% на по-късните етапи на заболяването, като чести рецидиви се появяват предимно на мястото на мозъчната метастаза.

Мозъчните метастатични лезии не реагират добре на настоящите възможности за лечение, отчасти защото фармакологичните съединения не могат да достигнат до мозъка, тъй като не преминават кръвно-мозъчната бариера.

Понастоящем одобрените терапии включват инхибитори на имунната контролна точка (ICI) и комбинации от BRAF и MEK инхибитори (BRAFi / MEKi), като дабрафениб и енкорафениб, и биниметиниб и траметиниб, съответно. Но не всички пациенти реагират на ICI и се появява резистентност към BRAFi / MEKi.

В настоящото изследванеизследователите оценяват C1a в извлечени от пациенти предклинични модели на мутант-BRAF-предизвикани мозъчни метастази на меланом, дори при рецидив на одобрени BRAF и BRAFi / MEK инхибитори.

Проникващият в мозъка BRAFi C1a е разработен, за да има оптимизирана мозъчна пропускливост, да избягва парадоксалното активиране (прекъсване на парадокса) на сигналния път на MAPK и избирателно да се насочва BRAF V600Е/К тумори.

C1a предизвика стабилни отговори в BRAF V600Модели, извлечени от пациенти, показващи пропускливост, активност и потентност като разрушител на парадокс.

След това изследователите направиха директно сравнение на дабрафениб с C1a и резултатите показаха, че C1a превъзхожда дабрафениб, който е прилаган в 10 пъти по-висока доза.

Той увеличава преживяемостта с повече от 3 пъти в сравнение с тези, лекувани с или при рецидив на комбинации от BRAF и MEK инхибитори. В допълнение, лечението с максимална доза C1a доведе до ремисия на заболяването при тумори, прогресиращи след лечение с тези одобрени инхибитори.

Изследователите също така разкриха механизмите на резистентност и откриха, че комбинираното лечение с имунотерапия предотвратява резистентността и рецидива на тумора.

Сега е отворено клинично изпитване, за да се тества неговата ефикасност при метастази на меланома в мозъка.

Изследователите също така изследват механизмите на резистентност, за да помогнат за предотвратяване на бягството на тумора от C1a, и се стремят да идентифицират потенциална комбинаторна стратегия за лечение за допълнително удължаване на антитуморните отговори.

Анализът ex vivo на тумори, проявяващи рецидив на C1a, показа, че MAPK-реактивирането се проявява като основен механизъм на резистентност както в периферни, така и в мозъчни метастатични условия, като дублирането на BRAF киназен домен като доминиращ двигател на резистентност.

Транскриптомният анализ на резистентните тумори показва възпалителен фенотип, което показва ясно влияние на имунната система. Като се има предвид, че ICI се използват за лечение на меланом, изследователите изследват комбинативен подход с C1a и анти-PD1 антитяло. Резултатите показват, че C1a също така насърчава мощни противотуморни реакции, когато се комбинира с анти-PD1 и драстично намалява началото на рецидив в сравнение с монотерапията с C1a.

.

Leave a Comment