Редките варианти на APOE намаляват риска от Алцхаймер с повече от 60%

Две редки мутации в гена APOE – APOE ε4 (R251G) и APOE ε3 (V236E) – драстично намаляват риска от развитие болест на Алцхаймер (AD), показват резултатите от голямо проучване на генетичната асоциация.

APOE ε4 (R251G) е наскоро идентифициран, модифициращ риска вариант в липид-свързващия регион на APOE, който е наследен с APOE ε4 и намалява риска от AD с повече от 60%.

„APOE ε4 е най-силният генетичен рисков фактор за късно поява на AD и идентифицирането на генетични варианти, уравновесяващи свързания с него риск, може да хвърли нова светлина върху ролята му в задвижването на AD“, Ян Ле Гуен, д-р, Департамент по неврология и неврологични науки, Станфорд Университет, Калифорния, каза Медицинските новини на Medscape.

„Надяваме се, че нашите открития ще доведат до разработването на нови лекарства, имитиращи ефекта на тези генетични варианти върху APOE, за да намалят въздействието на APOE ε4 върху патологията на AD“, каза Льо Гуен.

Другият вариант, APOE ε3 (V236E), е ко-наследен с APOE ε3 и намалява риска от AD с повече от 50%. По-рано беше показано, че е свързано с намалена AD в по-малки кохорти, но по-стабилно в този по-голям набор от данни, казват авторите.

Проучването беше публикуван онлайн 31 май в JAMA Неврология.

Нови мишени за наркотици

И R251G, и V236E са миссенс варианти, които променят една аминокиселина в APOE протеиновата последователност. Те са изключително редки; изчислената честота на населението е по-малка от 0,1%.

За да идентифицират тези редки защитни варианти, изследователите изкопаха генетични данни от множество проучвания, включващи 544 384 индивида, включително 67 896 души с AD, 28 484 прокси лица с AD (лица с първа степен на роднина на AD) и 340 306 здрави контролни лица.

Двата варианта са свързани с повече от двукратно намаляване на риска от AD, със съотношение на шансовете от 0,44 за R251G и 0,37 за V236E.

В допълнение, сред носителите на V236E имаше 10,5-годишно забавяне във възрастта на началото на AD в сравнение с неносителите; сред носителите на R251G имаше тенденция към 6-годишно забавяне.

И при двата варианта кумулативната честота на AD нараства по-бавно с възрастта.

Изследователите отбелязват, че местоположението на тези защитни варианти – близо до карбоксил-терминалната част на APOE – добавя подкрепа към проучванията, които предполагат, че C-терминалният домен играе важна роля в патогенезата на AD.

„Големите намаления на риска, докладвани тук, предполагат, че трябва да се преследват протеиновата химия и функционалните анализи на тези варианти, тъй като те имат потенциала да ръководят разработването на лекарства, насочени към APOE“, пишат те.

„Надяваме се, че последващата работа ще изясни механизмите зад този защитен ефект, проправяйки пътя за нови терапевтични средства, като малки молекули, които намаляват патологията на AD и забавят появата на AD“, каза Льо Гуен. Медицинските новини на Medscape.

Противодействие на APOE ε4 риск

В свързана редакционна статияГил Рабинович, д-р, и Дена Дубал, д-р, д-р, с катедрата по неврология, Калифорнийския университет, Сан Франциско, отбелязват, че докато тези варианти в APOE са много редки, “мащината на техните наблюдавани ефекти е голяма и по този начин ще по-нататък разбирането ни за биологичните пътища, чрез които APOE дълбоко променя риска от AD.”

Поставяйки констатациите в по-широк и клиничен контекст, Рабинович и Дубал отбелязват, че наличието на R251G във връзка с APOE ε4 или V236E във връзка с APOE ε3, води до защитен ефект, „подобен или дори по-добър от степента на защита, осигурена от APOE ε2 В случай на R251G, едно заместване на аминокиселина отрича риска от пренасяне на APOE ε4.

„По-доброто разбиране на тези пътища вероятно ще идентифицира нови терапевтични цели, които могат да забавят или евентуално предотвратят заболяване дори при индивиди с висок генетичен риск поради APOE ε4 или автозомно доминантни патогенни генни варианти, или дори индивиди с късно начало на AD“, добавят те. .

Проучването е финансирано от Националните здравни институти, програмата за финансиране на изследвания и иновации на Европейския съюз „Хоризонт 2020“, Асоциацията на Алцхаймер, Фонда Икбал Фарух и Асад Джамал и Съвместната програма на ЕС – Изследване на невродегенеративните заболявания. Льо Гуен не разкрива никакви финансови взаимоотношения. Пълен списък с разкритията на авторите е наличен с оригиналната статия. Рабинович и Дубъл са асоциирани редактори на JAMA Neurology.

JAMA Неврология. Публикувано онлайн на 31 май 2022 г. абстрактно, Редакционна

За повече новини от Medscape Neurology, присъединете се към нас Facebook и Twitter.

.

Leave a Comment