Ролята на SLFN11 за наблюдение в протеиновата хомеостаза

Многобройните функции и взаимодействия на SLFN11. Червените ленти показват инхибиране, а зелените стрелки показват стимулация. Кредит: Murai et al.

Нова изследователска перспектива, публикувана в Онкознаниеизследва ролята на SLFN11 за наблюдение в протеиновата хомеостаза.

The ендоплазмения ретикулум (ER) е органела, която произвежда функционални протеини при еукариотите. Въпреки това, увеличен протеинов синтез често причинява неправилно нагъване на протеини, което води до ER стрес и реципрочно активиране на отговора на разгънатия протеин (UPR). Убиквитин протеазомната система (UPS) и ER стрес-свързаното разграждане на протеини (ERAD) премахват незрелите протеини.

Наскоро авторите на тази изследователска гледна точка (Ясухиса Мураи, Укхюн Джо, Ясухиро Аракава, Наоко Такебе и Ив Помиер) от висшето медицинско училище на университета Хиросаки и Националния институт по рака демонстрираха, че Schlafen11 (SLFN11) действа като фактор за наблюдение за протеинова хомеостаза чрез облекчаване на протеотоксичния стрес, произтичащ от протеиновия синтез и узряване.

Schlafen („да спя“ на немски) е името на семейство от гени, включващи SLFN5, SLFN11, SLFN12, SLFN12L, SLFN13 и SLFN14 в човешки клетки. Сред семейството на SLFN, SLFN11 е идентифициран като критичен фактор за цитотоксичността на противораковите агенти, насочени към репликация на ДНК в множество видове рак. SLFN11 се набира към повредени вилици за репликация при стрес на репликация. Той необратимо инхибира репликацията чрез насърчаване на дестабилизирането на хеликазния комплекс Cdc45-Mcm2-7-GINS (CMG), разграждане на фактора за лицензиране на хроматин и ДНК репликация 1 (CDT1), ремоделиране на хроматин и индуциране на незабавни ранни гени. Липсата му на изразяване при ~50% от ракови клетки води до химиорезистентност.

“SLFN11 също играе основна роля в инхибирането на вирусна инфекция и туморогенеза.”

Чрез скрининг на лекарствената библиотека на NCATS, съдържаща 1978 съединения, изследователите наскоро съобщиха, че TAK-243 (MLN7243), първи в класа инхибитор на убиквитинактивиращия ензим UBA1 (известен също като UBE1), преференциално потиска клетъчната пролиферация на SLFN11 дефицитни ракови клетки. TAK-243 свързва свободния убиквитин, за да образува необратими адукти на убиквитин и индуцира ER и протеотоксичен стрес, като по този начин води до смърт на ракови клетки.

„Също така открихме, че раковите клетки, които не експресират SLFN11, показват повишено глобално убиквитилиране на протеини, ER стрес и UPR в сравнение с клетките, притежаващи SLFN11.“

Повишената чувствителност на SLFN11-дефицитни клетки към TAK-243 се свързва с повишено активиране на UPR преобразувателите PERK, фосфорилиран eIF2α, фосфорилиран IRE1 и ATF6. Като се има предвид, че фаза 1 клинични изпитвания с TAK-243 са в ход при пациенти с напреднали солидни тумори и рак на кръвта (NCT02045095 и NCT03816319), резултатите на изследователите предполагат, че статусът на експресия на SLFN11 може да се използва за прогнозиране на терапевтичната полза от TAK243 при лечение на рак.

По отношение на механизма на действие, изследователите установиха, че TAK-243-индуцираният протеотоксичен стрес инхибира репликацията на ДНК чрез насърчаване на зависимо от Claspin CHK1 фосфорилиране независимо от ATR, RPA и γ-H2AX активиране. Те също така откриха взаимодействия между SLFN11 и механизма за синтез на протеини, включително фактори за иницииране на транслацията (EIF3A, EIF3B, EIF3D, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF3L, EIF3M, EIF4B и EIF4G1) и молекули, свързани с нагъване на протеини (TCP1, CCT2, CCT3, CCT4, CCT5, CCT6A, CCT7 и CCT8).

“Взети заедно, нашите открития предполагат, че SLFN11 играе роля в протеиновата хомеостаза и че липсата на експресия на SLFN11 прави клетките уязвими към противоракови лекарства, предизвикващи ER и протеотоксичен стрес.”

Подробно изследване на имунохистохимия и експресия на РНК наскоро показа, че SLFN11 се експресира в нормален човешки мозък и имунни клетки, не само ракови клетки. Неконтролираният спешен стрес може да бъде причина за множество човешки заболявания като атеросклероза, диабет, болести на Алцхаймер и Паркинсон. Като се има предвид, че SLFN11 участва в протеин хомеостаза чрез регулиране на клетъчните протеинубиквитинови адукти, неизправностите на SLFN11 могат да бъдат свързани с човешки заболявания извън рака. Освен това, промяната на SLFN11 може да бъде свързана с имунен дефицит чрез регулиране на имунния отговор и възпаление.

Изследователите наскоро съобщиха, че експресията на SLFN11 се регулира от пътя на IFN-JAK и неговия MAPK(AKT/ERK)-ETS път надолу по веригата. Известно е, че експресията на SLFN11 се променя по време на диференциацията на ракови заболявания, получени от В-клетки, и е свързана с хронично възпаление на чревната лигавица и прекомерна апоптоза в органоидни модели и проби от пациенти с улцерозен колит.

“Тези наблюдения предполагат, че SLFN11 работи като корегулатор на имунните клетки и като индикатор за хронично възпаление. Следователно са необходими по-нататъшни проучвания за изследване на ролята на експресията на SLFN11 при човешки автоимунни и възпалителни заболявания и като предсказващ биомаркер за отговор за пациенти, лекувани с TAK-243.”


Нов широкоспектърен антивирусен протеин може да инхибира ХИВ и други патогени при някои примати


Повече информация:
Yasuhisa Murai et al, ролята на SLFN11 за наблюдение в протеиновата хомеостаза, Онкознание (2022). DOI: 10.18632/oncoscience.560

Предоставено от Impact Journals

Цитат: Ролята на SLFN11 за наблюдение в протеиновата хомеостаза (2022 г., 3 август), извлечено на 3 август 2022 г. от https://medicalxpress.com/news/2022-08-slfn11-surveillance-role-protein-homeostasis.html

Този документ е обект на авторско право. Освен всяко честно отношение за целите на частно проучване или изследване, никоя част не може да бъде възпроизвеждана без писмено разрешение. Съдържанието се предоставя само за информационни цели.

Leave a Comment