Роля на JAK инхибитори и S1P рецепторни модулатори за лечение на UC

Мигел Регейро, д-р: Марла, ние сме в ерата на оралните малки молекули. Имаме S1P. Засега имаме 1 S1P, ozanimod. Приветствам ви да говорите за това и как сега имаме 2 JAK инхибитора. Говорете с нас за малките молекули като цяло и за тези терапии специално за улцерозен колит [UC].

Марла Дубински, д-р: Лудо е да се мисли, че от 1998 до 2018 г. не сме имали много. Сега имаме повече от това, което имахме за тези 20 години. Това е невероятно нещо за мислене и става все по-впечатляващо през следващите няколко години. През 2018 г. имахме първата си одобрена малка молекула с усъвършенствана терапия с тофацитиниб, който беше първият инхибитор на JAK, попадащ под JAK1/3 пътищата, което по същество означава, че върви след няколко цитокинови пътища и други имунни пътища. Първо излезе като напомняне. За всеки с умерен до тежък улцерозен колит, просто трябваше да не отговаряте или толерирате конвенционалната терапия. Това бяха дните. Около година по-късно, в DDW [Digestive Disease Week]получих известие през 2019 г., че има загриженост относно повишените нива на белодробна емболия и дори свързаната смъртност при ревматоиден артрит [RA] проучване. Мога да отделя 90 минути, за да премина през това проучване, защото ето колко сложна и тъжна беше информацията, която излезе и се приложи към UC; обаче това е за друг път.

Венотромбоемболичните събития доведоха до промяна на етикета с тофацитиниб. За да кажа няколко неща, 1) предимно сега трябва първо да провалим анти-TNF [tumor necrosis factor] терапия; 2), да обмислите използването на най-ниската ефективна доза, когато смятате, че бихте могли да намалите дозата; например от 10 mg за поддържане до 5 mg — винаги е било 10 mg два пъти дневно при индукция; 3) трябва да потърсите вено-тромбоемболични рискови фактори. Това бяха 3 ключови неща, които се промениха през 2019 г. Това беше предизвикано от нещата, случващи се в РА, а не въз основа на данните, които имахме с регистрационните проучвания или реалния свят за риска от вено-тромбоемболични събития в UC; това е много важно разграничение, което правя.

Превъртете напред и с течение на времето по-нататъшните първични резултати от това RA – това, което наричаме проучване A3921133 ORAL Surveillance, чийто първичен резултат не е тези тромбоемболични събития, а злокачествено заболяване и MACE, големи нежелани сърдечни събития. Те открили, че тофацитиниб не се счита за по-нисък – това е малко сложно нещо – спрямо TNF. Следователно имаше няколко неща, които се получиха. Първо, за злокачественото заболяване, MACE формулировката и тромбоемболичната формулировка, етикетът беше променен за tofacitinib. Същият етикет след това беше приложен, когато упадацитиниб беше одобрен в Съединените щати на 16 март. Това е инхибитор на JAK1. Не е JAK1/3, така че има малка разлика. Ние го наричаме по-селективно, но това е друга дискусия. Идеята е, че блокирате JAK1 в това състояние. Същият етикет на неуспешен поне TNF1, може би TNF2. За всяко болестно състояние, при което TNF е опция, етикетът препоръчва тези лекарства – тофацитиниб или упадацитиниб – да не се използват, докато не успеете поне 1, заедно с всички предупреждения за безопасност, които идват заедно с него, и се препоръчва да се обмисли използвайки по-ниска доза, освен ако пациентът не е рефрактерен. Това е сложно, защото провеждаме дискусии за етикети, които се основават конкретно на проучване на пациенти с ревматоиден артрит и прилагането им.

За съжаление, за 1 от най-ефективните ни класове лекарства – спестих множество колектомии, използвайки клас инхибитори на JAK – трябва да сме наясно относно безопасността и ефикасността при IBD [inflammatory bowel disease] конкретно. Надявам се, че тази дискусия ще помогне на хората да преосмислят откъде идва тази информация, защото преди тези JAK да са наоколо, пациентите щяха да отидат на колектомия. Това е важно изявление, което правя. В играта за това кой би могъл да работи най-бързо, това е като да назова тези данни, че резултатът ми за ректално кървене и честотата на изпражненията ми ще се подобрят. Първоначално имахме post hoc анализ за тофацитиниб до ден 3, когато вече видяхте подобрение в ключовите резултати, докладвани от пациентите. Представихме в ECCO [European Crohn’s and Colitis Organisation] че до ден 1 с тофацитиниб виждате подобрение в някои от тези качества, включително спешност.

Много се случва в космоса. Не искам това да се разглежда само през призмата на безопасността, когато водим тези дискусии с пациенти. Можете да кажете, че съм по цялата карта на това, защото съм обсебен от разбирането на безопасността и ефикасността на този клас. Не искам да го лишавам от пациенти, които наистина се нуждаят от него. Знам, че трябва да провалим TNF; това не е проблем. Обратно към ozanimod, първият S1P, който беше одобрен през юни 2021 г., така че го имаме от почти година. Доказано е, че това е ефективно при наивни биологични и биологични неуспехи. Въпреки че, ако погледнете данните, работи по-добре, ако ги използвате преди обект или биологично средство. Мисля да го позиционирам, до което ще стигнем, но това е първата орална малка молекула, която не трябва да се провали при TNF. Разбирането къде отиват всички тези малки молекули и тяхното позициониране ще бъде от решаващо значение за бъдещето.

Мигел Регейро, д-р:Това е прекрасен преглед на оралните малки молекули. Както казахте, предстои още нещо.

Препис, редактиран за яснота

.

Leave a Comment