Тау протеинът може да служи като цел за диагностика, лечение

  • Болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни разстройства причиняват анормална агрегация на тау протеина.
  • Доскоро изследователите се фокусираха предимно върху фосфорилираната форма на тау за диагностициране и лечение на болестта на Алцхаймер.
  • Ново проучване предполага, че някои до голяма степен пренебрегвани по-къси или пресечени фрагменти от тау протеин също могат да играят значителна роля в образуването на тау агрегати при болестта на Алцхаймер.
  • Тези резултати предполагат, че тези съкратени тау протеини могат да играят важна роля в диагностицирането и лечението на болестта на Алцхаймер.

Според общоприетото мнение, фосфорилиран тау е основният фактор, отговорен за образуването на тау агрегати при болестта на Алцхаймер (AD). Ново проучване, публикувано в списанието Невропатология и приложна невробиология предполага, че два по-малко проучени съкратени тау протеина могат да допринесат за образуването на тау агрегати в AD, независимо от фосфорилираното тау.

Потенциалната роля на тези съкратени тау протеини в развитието на AD подчертава необходимостта от насочване на тези протеини за диагностициране и лечение на това невродегенеративно разстройство.

Болестта на Алцхаймер се характеризира с образуването на агрегати от тау протеина в мозъчните клетки, наречени неврофибриларни преплитания. Въпреки че отлаганията на амилоидния β-протеин също се намират в мозъците на AD, някои учени смятат, че тау протеинови агрегати са основно отговорни за развитието на АД.

В допълнение към AD, анормални тау агрегати се наблюдават при други невродегенеративни разстройства, общо наречени тауопатии. Има два основни типа тау протеин – изоформи или варианти на тау с 3 повторения (3R) и с 4 повторения (4R). Въз основа на преобладаващата изоформа в тау агрегатите, тези невродегенеративни разстройства могат да бъдат категоризирани като 3R тауопатии или 4R тауопатии.

Например, болестта на Pick (PiD) е 3R тауопатия, докато кортикобазалната дегенерация (CBD), прогресивната супрануклеарна парализа (PSP) и аргирофилната болест на зърното (AGD) са примери за 4R тауопатии. И 3R, и 4R тау изоформите присъстват в неврофибриларни преплитания в AD.

След като тау протеинът се синтезира в клетката, той претърпява химични модификации, които засягат нейната функция. Счита се, че фосфорилираният тау, модифицирана форма на този протеин, играе основна роля в образуването на тау агрегати при болестта на Алцхаймер и други тауопатии.

Въпреки това, скорошни проучвания предложи че тауопатиите могат да включват и по-къси или пресечени форми на тау протеина. Клас ензими, наречени каспази, могат да отрежат или разцепят тау протеина с пълна дължина на пресечени фрагменти с различни размери, които след това могат да образуват тау агрегати.

Например, активираната форма на ензима каспаза-6 разцепва тау протеина на място, наречено D421 (421-ва аминокиселина в протеиновата последователност), за да създаде фрагмент, за който е известно, че образува агрегати.

Въпреки че повишаването на нивата на активирана каспаза-6 в мозъчните клетки е свързано с прогресията на AD, не е известно дали подобно увеличение се наблюдава и при други тауопатии.

Освен това проучванията показват, че каспаза-6 разцепва тау протеина при D402 и D13. Има някои доказателства, които предполагат, че тези фрагменти присъстват в тау агрегати в AD и могат да допринесат за прогресирането на заболяването.

В настоящото изследване авторите допълнително оценяват ролята на D402 и D13 tau фрагментите при AD и други тауопатии.

За да проучат наличието на тези пресечени тау фрагменти в различни тауопатии, изследователите са използвали постмортални мозъчни проби от индивиди с AD, PiD и 4R тауопатии (CBD, PSP и AGD).

Изследователите са използвали техника, наречена имунофлуоресцентно оцветяване, за микроскопско откриване и визуализиране на експресията на каспаза-6, фосфорилиран тау и D402 и D13 съкратени тау фрагменти в мозъчни клетки. Те открили, че броят на мозъчните клетки, експресиращи активирана каспаза-6 и пресечените тау фрагменти, е значително по-висок при AD и PiD, отколкото при 4R-тауопатии, като PSP и CBD.

По-специално, тези пресечени тау фрагменти могат да бъдат открити в цереброспиналната течност. По този начин, тези съкратени тау протеини могат да служат като биомаркери за диагностика на AD и PiD и да помогнат за разграничаването на индивидите с AD и болестта на Pick от тези с 4R-тауопатии.

Въпреки че нивата на фосфорилиран тау се различават при AD и други тауопатии, величината на разликите в нивата на пресечени тау е по-дълбока. С други думи, настоящото изследване предполага, че пресечените тау фрагменти могат да служат като по-чувствителни биомаркери от фосфорилирания тау.

Медицински новини днес говори със съавтора на изследването, д-р Мишел Аркинпрофесор по фармацевтична химия в Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF).

„Това е първото проучване, което количествено демонстрира, че докато фосфорилирането е свързано с всички тауопатии, пресечените тау фрагменти, които открихме, се наблюдават само при PiD и AD“, каза д-р. Аркин. “По този начин отрязването може да осигури нова диагностика за AD и PiD в сравнение с други тауопатии.”

Изследователите открили, че около половината от мозъчните клетки експресират както пресечени тау фрагменти, така и фосфорилиран тау в мозъците на пациенти с AD и PiD. Останалите клетки са положителни за пресечени тау фрагменти, но не и за фосфорилиран тау.

Противно на мнението, че фосфорилираният тау играе преобладаваща роля в образуването на агрегати в AD, тези резултати предполагат, че пресечените тау фрагменти могат независимо да допринесат за развитието на AD и PiD. По този начин лекарства, които биха могли да предотвратят синтеза на тези тау фрагменти, като инхибитори на каспаза-6, могат да бъдат необходими за лечението на тези невродегенеративни заболявания.

Съавтор на изследването, д-р Леа Гринбергневропатолог в UCSF, предостави на MNT следното обяснение на резултатите от изследването:

“[Our results suggest] че когато измерваме фосфорилираното тау като заместител на тау патология в AD, ние пропускаме почти половината от историята. Всяко in vivo измерване, използващо фосфорилиран тау само за наблюдение на AD (прогресия и резултати от клинични проучвания), липсва много. Освен това, ние не откриваме добре кой клас неврони са най-уязвими, така че не можем да създадем правилните стратегии за защитата им. Важно е, че са налични инхибитори на каспаза-6 и експерименталната работа показва, че инхибирането на активирането на каспаза 6 намалява тау патологията. По този начин инхибиторите на каспаза-6 могат да бъдат ефективна терапия за AD.

д-р Грийнбърг

Leave a Comment