Учените откриват ключ към репликацията на вируса на хепатит А, показват ефективността на лекарството

При липса на настоящи лечения за хепатит А, учени от UNC School of Medicine, ръководени от Stanley M. Lemon, MD, откриха как протеин и ензими си взаимодействат, за да позволят на вируса на хепатит А да се репликира, и те използваха известно лекарство, за да спрат вирусната репликация в животно модел.


ЧАПЕЛ ХИЛ, Северна Каролина – Цикълът на вирусна репликация е от решаващо значение за вируса да се разпространи в тялото и да причини заболяване. Фокусирайки се върху този цикъл във вируса на хепатит А (HAV), учените от UNC School of Medicine откриха, че репликацията изисква специфични взаимодействия между човешкия протеин ZCCHC14 и група ензими, наречени TENT4 поли(А) полимерази. Те също така установиха, че пероралното съединение RG7834 спира репликацията на ключова стъпка, което прави невъзможно вирусът да зарази чернодробните клетки.

Тези открития, публикувани в Сборник на Националната академия на наукитеса първите, които демонстрират ефективно лекарствено лечение срещу HAV в животински модел на заболяването.

„Нашето изследване демонстрира, че насочването към този протеинов комплекс с перорално доставен терапевтик с малки молекули спира вирусната репликация и обръща възпалението на черния дроб в миши модел на хепатит А, осигурявайки доказателство за принципа за антивирусна терапия и средства за спиране на разпространението на хепатит А в условия на огнище“, каза старши автор Стенли М. Лемън, д-рпрофесор в Катедрата по медицина на UNC и Катедрата по микробиология и имунология на UNC и член на Института за глобално здраве и инфекциозни болести на UNC.

Стан Лемън, д-р

Лемън, който през 70-те и 80-те години на миналия век беше част от изследователския екип на медицинския център на армията Уолтър Рийд, който разработи първата инактивирана HAV ваксина, приложена на хора, каза, че изследванията върху HAV са намалели, след като ваксината стана широко достъпна в средата на 90-те години. Случаите рязко намаляха през 2000-те години, когато нивата на ваксинация скочиха до небето. Изследователите насочиха вниманието си към вирусите на хепатит B и C, като и двата са много различни от HAV и причиняват хронично заболяване. „Това е като да сравняваш ябълки с ряпа“, каза Лемън. “Единственото сходство е, че всички те причиняват възпаление на черния дроб.” HAV дори не е част от същото вирусно семейство като вирусите на хепатит B и C.

Епидемиите от хепатит А нарастват от 2016 г. насам, въпреки че HAV ваксината е много ефективна. Не всеки се ваксинира, посочи Лемън, и HAV може да съществува за дълги периоди от време в околната среда – например по ръцете ни, в храната и водата – което води до повече от 44 000 случая, 27 000 хоспитализации и 400 смъртни случая в Съединените щати. Щатите от 2016 г., според CDC.

През последните няколко години възникнаха няколко огнища, включително в Сан Диего през 2017 г., причинени до голяма степен от бездомността и употребата на незаконни наркотици, причинявайки тежко заболяване на около 600 души и убивайки 20. През 2022 г. имаше малко огнище свързани с органични ягоди в множество щати, което води до около дузина хоспитализации. Друго огнище през 2019 г. беше свързано с пресни къпини. В световен мащаб десетки милиони HAV инфекции възникват всяка година. Симптомите включват треска, коремна болка, жълтеница, гадене и загуба на апетит и усещане за вкус. Веднъж болен, няма лечение.

През 2013 г. Лемън и колеги откриха, че вирусът на хепатит А се променя драматично в човешкия черен дроб. Вирусът отвлича части от клетъчната мембрана, докато напуска чернодробните клетки, като се прикрива от антитела, които иначе биха поставили вируса под карантина, преди да се разпространи широко в кръвния поток. Тази работа е публикувана в Природата и даде представа за това колко изследователи все още не са научили за този вирус, който е открит преди 50 години и вероятно е причинил заболяване, датиращо от древни времена.

Преди няколко години изследователите установиха, че вирусът на хепатит B изисква TENT4A/B за своята репликация. Междувременно лабораторията на Lemon проведе експерименти за търсене на човешки протеини, от които HAV се нуждае, за да се репликира, и откриха ZCCHC14 – конкретен протеин, който взаимодейства с цинка и се свързва с РНК.

„Това беше повратната точка за настоящото изследване“, каза Лемън. „Открихме, че ZCCHC14 се свързва много специфично с определена част от РНК на HAV, молекулата, която съдържа генетичната информация на вируса. И в резултат на това свързване, вирусът е в състояние да набира TENT4 от човешката клетка.”

В нормалната човешка биология TENT4 е част от процес на модификация на РНК по време на клетъчния растеж. По същество HAV отвлича TENT4 и го използва, за да репликира собствения си геном.

Тази работа предполага, че спирането на набирането на TENT4 може да спре репликацията на вируса и да ограничи заболяването. След това лабораторията на Lemon тества съединението RG7834, за което преди това беше доказано, че активно блокира вируса на хепатит B чрез насочване към TENT4. В PNAS доклад, изследователите подробно описват точните ефекти на пероралния RG7834 върху HAV в черния дроб и изпражненията и как способността на вируса да причинява чернодробно увреждане е драстично намалена при мишки, които са били генетично модифицирани, за да развият HAV инфекция и заболяване. Изследването предполага, че съединението е безопасно при дозата, използвана в това изследване, и в острия период от време на изследването.

„Това съединение е далеч от употребата му при хора“, каза Лемън, „Но то сочи пътя към ефективен начин за лечение на болест, за която изобщо нямаме лечение.“

Фармацевтичната компания Hoffmann-La Roche разработи RG7834 за употреба срещу хронични инфекции с хепатит B и го тества при хора във фаза 1 на изпитване, но проучвания върху животни предполагат, че може да е твърде токсичен за употреба за дълги периоди от време.

“Лечението на хепатит А ще бъде краткосрочно,” каза Лемън, “и, което е по-важно, нашата група и други работят върху съединения, които биха поразили същата цел без токсични ефекти.”

Това изследване е съвместно между лабораторията на Lemon и лабораторията на Джейсън Уитмиър, професор по генетика в Медицинския факултет на UNC. Лемън и Уитмайър са членове на UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Първите автори на документа за PNAS са You Li и Ichiro Misumi. Други автори, всички от UNC, са Томоюки Шиота, Лу Сун, Ерик Ленарчич, Хиеджонг Ким, Такайоши Ширасаки, Адриана Хертел-Вулф, Тейлър Тибс, Джоузеф Мичъл, Кевин Макнайт, Крейг Камерън, Натаниел Мурман, Дейвид Макгайвърн, Джон Кълън, Джейсън K. Whitmire и Stanley M. Lemon.

Тази работа беше подкрепена от грантове от Националния институт по алергия и инфекциозни болести (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) . UNC Pathology Services Core и UNC High-Throughput Sequencing Facility бяха подкрепени частично от грант за основна подкрепа на Националния онкологичен център (P30CA016086) към UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Контакт с медиите: Марк Деревич919-923-0959

Leave a Comment