Belzutifan подобрява преживяемостта при пациенти с RCC и VHL

Belzutifan (Welireg), инхибитор на хипоксия-индуцируем фактор-2 алфа (HIF-2α), демонстрира положителни резултати, когато се прилага като лечение на пациенти с болест на Von Hippel-Lindau (VHL) и бъбречно-клетъчен карцином (RCC).1.2

Преди това, през август 2021 г. belzutifan е одобрен от FDA за възрастни пациенти с VHL заболяване, което изисква терапия за RCC, хемангиобластоми на централната нервна система (ЦНС) или невроендокринни тумори на панкреаса, които не изискват незабавна операция.3 След неговото одобрение са започнали множество проучвания, изследващи инхибитора HIF-2α и са направили крачки в пространствата VHL и RCC, включително LITESPARK-001 (NCT02974738), LITESPARK-004 (NCT03401788) и LITESPARK-022 (NCT05239).

На годишната среща на Американското дружество по клинична онкология (ASCO) за 2022 г., Ерик Джонаш, д-р, представи констатациите и от фаза 1 LITESPARK-001 аnd фаза 2 проучвания LITESPARK-004, които изследват белзутифан при различни популации пациенти.1.2

В LITESPARK-001 ефикасността и безопасността на белзутифан в допълнение към пембролизумаб (Keytruda) спрямо комбинацията от плацебо плюс пембролизумаб са сравнени като лечение при пациенти с ясноклетъчен RCC (ccRCC) след нефректомия. LITESPARK-004, отворено, фаза 2 проучване, оценява ефикасността и безопасността на белзутифан при пациенти с VHL заболяване.

Въпреки че тези скорошни проучвания на белзутифан продължават да показват обещания и изследователите са в състояние да удължат оцеляването – нещо, което не беше демонстрирано преди 10 години – неудовлетворените нужди остават в това пространство. Според Йонаш надеждата му е да може да предостави на пациентите пълен и траен отговор.

В интервю за Targeted OncologyTMДжонаш, професор в катедрата по пикочно-половата медицинска онкология, Отдел по онкологична медицина в Университета на Тексас (Юта) MD Anderson Cancer Center, допълнително обсъди 2-та постера, които представи по отношение на белзутифан на ASCO 2022.

Можете ли да опишете плакатите, които представихте на ASCO тази година?

Йонаш: Имаше 2 постера на белзутифан, който е HIF-2α инхибитор. Това е лекарство, което е възникнало в резултат на няколко десетилетия работа, като се започне с откриването на гена VHL през 1993 г., след това с работата на лекарите Питър Ратклиф, Грег Семенца и Уилям Каелин, че ледът към Нобеловата награда през 2019 г. VHL регулира HIF-1α и HIF-2α. След това това доведе до усилията за насочване на HIF като цел за лечение, като предизвикателството е, че инхибиторите на малки молекули на транскрипционните фактори исторически са трудни за разработване.

Екипът на UT Southwestern направи първоначален набег в това, което след това доведе до разработването на компания, наречена Peloton, която създаде прекурсорните лекарства и настоящото лекарство, което сега е известно като belzutifan, и изпитанията, за които представихме актуализациите в ASCO. Те се наричат ​​LITESPARK-001 Spark, който разглежда проучването фаза 1b/2 в RCC, и LITESPARK-004, което е регистрационното проучване и заболяването VHL, което доведе до одобрението на belzutifan при VHL заболяване.

Бихте ли обсъдили фона и основата на LITESPARK-001?

LITESPARK-001 е проучване от фаза 1b/2, което направи ескалация на дозата, за да намери оптималната доза белзутифан и се фокусира върху популацията пациенти с RCC. Петдесет и пет пациенти с RCC бяха включени в това проучване.

Първичната крайна точка е безопасността с проучването фаза 1, а вторичните крайни точки са преживяемост без прогресия [PFS]обективен процент на отговор [ORR], и продължителност на отговора за RESIST 1.1. Проучването беше многоцентрово проучване и ние натрупахме тези пациенти относително бързо. Тази презентация сега е средно 41-месечно проследяване на данните, които по-рано публикувахме.

Какви констатации за безопасност и ефикасност бяха открити в LITESPARK-001 за пациенти с RCC?

Това, което беше вълнуващо, беше, че както от гледна точка на безопасността, така и от гледна точка на ефикасността, данните продължават да се запазват. Безопасността показва, че анемията е най-честата нежелана реакция при метастатичен напреднал RCC, при 24% пациенти, които са имали анемия от степен 3. Това е целеви ефект, тъй като HIF-2α е транскрипционният фактор, който регулира уретрата. Така че, ако съборите HIF-2α, бихте очаквали по-малко производство и наистина това се случи. Това е нещо, което е управляемо или с екзогенни кръвопреливания на еритропоетин, или с корекция на дозата.

Хипоксията е сравнително рядко нежелано събитие и около 13% от хората също развиват това. Неясен механизъм, но нещо, което също е доста управляемо с корекции на дозата. От гледна точка на ORR виждаме, че това продължава да се задържа. ORR в това проследяване от 41 месеца е 25%, както беше преди, и има някои анализи на подгрупа, които са били формирани, като се разглежда дали това е различно или не при благоприятен спрямо междинен и слаб риск. Наистина не изглежда, че има голяма разлика, тя е 31% в благоприятния срещу 24% в средния/слабия риск.

Другото нещо, което разгледахме, бяха 3-те предишни терапии, получени при тази популация пациенти, толкова силно предварително лекувани. Тези, които не са получили нито едно от предишните IO [immunotherapy] или VEGF [inhibition], ORR беше 38%. За тези, които са получавали преди това IO и VEGF, ORR е 21%. Отново малък брой в това, но все пак е много интересно да се види, че това е доста ефективно, независимо от това какви предишни терапии са получавали хората.

Медианата на PFS беше 14,5 месеца, така че от гледна точка на метастатичен RCC, виждаме, че дори като единичен агент в тази популация от пациенти с тежко предварително лечение, данните продължават да твърдят, че това лекарство тези, които го защитават, са активни в тази популация пациенти . Очаквам с нетърпение да видя това като одобрен агент и напреднал бъбречно-клетъчен карцином.

Какво гледахте в LITESPARK-004?

LITESPARK-004 е при пациенти с VHL заболяване и ние получихме одобрение за belzutifan при пациенти с VHL заболяване. Основата на това проучване с 61 пациенти, което беше публикувано миналата година в New England Journal of Medicine—но това е незабавно 29-месечно проследяване. С популацията от пациенти с метастатични RCC, ние виждаме, че тези данни не само се задържат, но и се подобряват с времето.

Първичната крайна точка е ORR в RCC от тези пациенти. Сега виждаме, че тези числа са се повишили до ORR от 59%. Сега има 3% CR [complete response] процент и 56% частичен отговор, така че дори по-добре, отколкото сме виждали преди.

Виждаме, че от броя на пациентите, които остават на проучване с близо 30 месеца проследяване, 50 от 61 пациенти остават в проучването и само 4 пациенти са излезли поради прогресиращо заболяване. Още по-вълнуващо е, че виждаме, че RCC реагират с лезии на панкреаса. Има 80% ORR. Ако погледнете невроендокринните тумори на панкреаса, степента на отговор е 90%. За хемангиобластомите на ЦНС сега има 38% отговор и ние виждаме CR във всички тях.

Какво означават тези констатации за тази популация пациенти?

Това е наистина невероятно за тази група хора, които са изправени пред наблюдение, образна диагностика, хирургична интервенция за тези лезии, докато достигат различни опасни точки. Виждаме, че вече в проучването, за тези индивиди, които са били в това изпитване в популацията на проучването, е имало около 20 процедури годишно, извършвани на тези пациенти. Откакто започнах изследването в цялата популация, имаше само 3 процедури. Това наистина променя играта по отношение на това на колко хирургични процедури трябва да бъдат подложени тези пациенти, след като започнат тези ефекти.

Как мислите, че откритията на LITESPARK-001 и LITESPARK-004 ще повлияят на бъдещето на това пространство?

За пациентите с VHL мисля, че ще бъде въпросът кой е идеалният пациент? Кога трябва да използваме това изследване? В проучването LITESPARK-004 нямаше вградени спирачки в проучването, така че трябва ли да го третираме с максимална полза и след това да правим почивки? ние не знаем. Трябва ли да започнем това при пациенти като стратегия за превенция? Очевидно трябва да се създаде клинично проучване за това. Това са видовете въпроси, които се задават в света на VHL.

Кои са детерминантите на съпротивата? Отново има малко пациенти, които са демонстрирали резистентност. В този момент е трудно да се отговори на това, но мисля, че ще стане лесно. За съжаление е по-лесно, тъй като все повече хора неизбежно напредват. Мисля, че за напредналите RCC големите въпроси са как да използваме това лекарство оптимално? Използваме ли го като монотерапия, която според мен вече е вероятно да бъде ефективна, но можем ли да подобрим това чрез добавяне на инхибитор на тирозин киназа или чрез добавяне на IO? Какво трябва да направим, за да оптимизираме наистина употребата на това лекарство?

Белзутифан в момента ли се изследва в други пространства?

Тества се и при други заболявания. Към момента, поне в данните, с които разполагаме, не е имало изключително силни сигнали другаде. Мисля, че това се дължи по-скоро на липса на данни, отколкото на ясен знак, че не е ефективен. Мисля, че следващите стъпки ще бъдат намирането на идеалната комбинация [and] определяне как да се използва оптимално това лекарство във връзка с други агенти в пейзажа на лечението.

Какви неудовлетворени нужди все още съществуват в пространството за напреднал бъбречно-клетъчен карцином?

Имаме нужда от лечебна терапия. Ставаме все по-добри в удължаването на оцеляването, което беше нещо, което преди 10 години дори не беше последователно, така че стигаме дотам по отношение на подобряването на оцеляването. Но това, което искаме, е да можем да накараме хората да имат CR, който е издръжлив, където можем дори да спрем терапията за известно време и да им позволим да се насладят на интервал без лечение. Това е новият Свети Граал. Преди десет години да кажем, че CR ще бъдат нашата цел, може би беше фантастично, но сега, тъй като виждаме това при малка, но значителна група пациенти, мисля, че това е, което трябва да настояваме, за да постигнем. [And getting] тази дълбочина на реакцията и да получим тази трайност на реакцията, за да можем хората да живеят много по-дълго.

Какво бихте препоръчали на онколозите в общността, работещи с пациенти от тези групи пациенти?

Ако имате пациенти с VHL заболяване във вашата практика, моята препоръка е да работите заедно с центровете за клинични грижи, които са в цялата страна, за да оптимизирате управлението на тези лица.

За пациенти с напреднал RCC във вашата практика, бих казал, оставайте на линия. Това все още не е одобрено от FDA за това индикация, но наистина се надявам да видя това като избор за напреднал RCC в относително близко бъдеще.

Препратки
1. Йонаш Е, Илиопулос о, Ратмел WK, et al. LITESPARK-004 (MK-6482-004) фаза 2 проучване на белзутифан, инхибитор на орален хипоксия-индуцируем фактор 2α (HIF-2α), за болест на von Hippel-Lindau (VHL): Актуализация с повече от две години проследяване данни. J Clin Oncol. 2022; 40 (доп. 16): 4546. doi: 10.1200 / JCO.2022.40.16_suppl.4546
2. Йонаш E, Бауер TM, Пападопулос KP и др. Фаза 1 LITESPARK-001 (MK-6482-001) проучване на белзутифан при напреднали солидни тумори: Актуализация на кохортата на ясноклетъчния бъбречноклетъчен карцином (ccRCC) с повече от 3 години общо проследяване. J Clin Oncol. 2022; 40 (доп. 16): 4509. doi: 10.1200 / JCO.2022.40.16_suppl.4509
3. FDA одобрява белзутифан за ракови заболявания, свързани с болестта на Хипел-Линдау. Съобщение за новини. FDA. 13 август 2021 г. Посетен на 21 юни 2022 г. https://bit.ly/3QFlGjk

.

Leave a Comment