Chemiker synthetisieren psychotrope Verbindungen her

LA JOLLA, CA—Die Rinde der Galbulimima belgraveana Baum, der nur in abgelegenen Regenwäldern von Papua-Neuguinea und Nordaustralien zu finden ist, wird seit langem von indigenen Völkern sowohl für Heilung als auch für Zeremonien verwendet. Ein aus der Rinde aufgebrühter Tee bewirkt nicht nur einen traumhaften Zustand, sondern soll auch Schmerzen und Fieber lindern. Um diese Effekte zu testen, haben Forscher mehr als 40 einzigartige Chemikalien aus der Baumrinde isoliert, hatten aber Mühe, die Verbindungen im Labor zu reproduzieren oder ihre Biologie zu untersuchen.

Jetzt haben Wissenschaftler von Scripps Research eine Methode entwickelt, um eine dieser Chemikalien, bekannt als GB18, zu synthetisieren. Ihr Ansatz, online in der Zeitschrift beschrieben Natur am 12. Mai 2022, beinhaltet einen neuen Reaktionstyp, der bei der Synthese anderer Chemikalien nützlich sein könnte. Es ließ sie auch genug GB18 produzieren, um seine Auswirkungen auf menschliche Gehirnzellen zu untersuchen und zu entdecken, dass die Chemikalie an Opioidrezeptoren bindet – dieselben Moleküle, auf die viele Schmerzmittel abzielen. Während Opioid-Schmerzmittel diese Rezeptoren aktivieren, schaltet GB18 sie jedoch aus – eine Funktion, von der einige Forscher vermuten, dass sie bei der Behandlung von Depressionen und Angstzuständen nützlich sein könnte.

„Dies zeigt, dass die westliche Medizin den Markt für neue Therapeutika nicht in die Enge getrieben hat; Es gibt traditionelle Arzneimittel, die noch darauf warten, untersucht zu werden “, sagt der leitende Autor Ryan Shenvi, PhD, Professor für Chemie bei Scripps Research. “Unsere Hoffnung ist, dass wir GB18 in ein nützliches Medikament verwandeln können.”

In den 1950ern, Galbulimima belgraveana erregte die Aufmerksamkeit australischer Forscher, die begannen, seine Chemikalien, die sogenannten GB-Alkaloide, zu isolieren und zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass einige GB-Alkaloide Spasmen der glatten Muskulatur reduzieren. Einige erhöhten die Herzfrequenz, während andere sie verringerten. Ein struktureller Ausreißer, GB18, beeinflusste das Mausverhalten und schien psychotrop zu sein. Aber ohne die Möglichkeit, die Verbindungen im Labor nachzubilden, war es schwierig, ihren potenziellen therapeutischen Wert weiter zu verfolgen.

Während einige Mitglieder des Shenvi-Labors kürzlich Wege ausgearbeitet haben, um andere GB-Alkaloide zu synthetisieren –beschrieben in Wissenschaft im März 2022 – Scripps-Student Stone Woo nahm GB18 in Angriff. Seine Struktur war besonders knifflig, mit einem chemischen Ring, der in einer schwer zugänglichen Tasche verstaut war, wie ein Bechergriff, der an der Innenseite einer Tasse statt an der Außenseite befestigt ist. Woo entdeckte jedoch eine Reihe von chemischen Schritten, die die gewünschte Struktur erzeugen könnten und genau die Struktur von GB18 nachahmen, das natürlicherweise darin vorkommt Galbulimima belgraveana Borke.

„Stone war in der Lage, diese schöne Choreografie zu entwickeln, um kleine Chemikalien zusammenzubringen, um die komplexe Konstellation GB18 zusammenzusetzen“, erklärt Shenvi. “Er hat eine Methode entwickelt, um dieses Ringmotiv zu bauen, das beispiellos ist.”

Die von Woo entwickelte Methode ermöglichte es ihm tatsächlich, zu kontrollieren, an welcher Seite von GB18 der Ring angeheftet werden konnte – eine Innovation mit Auswirkungen auf die Schaffung von Varianten von GB18 sowie auf die Durchführung anderer chemischer Synthesen mit ähnlichen Ringen.

„Die Art und Weise, wie wir diese molekularen Verbindungen effizient zusammenbauen konnten, könnte sich in anderen Zusammenhängen als nützlich erweisen“, sagt Woo.

Sobald die Forscher die Möglichkeit hatten, GB18 zu synthetisieren, produzierten sie genug davon, um es in Screening-Experimenten zu verwenden, die im Rahmen des Psychoactive Drug Screening Program des National Institute of Mental Health durchgeführt wurden, das von Professor Bryan Roth von der UNC Chapel Hill geleitet wurde. Diese Screens zeigten, dass GB18 an zwei verschiedene Opioidrezeptoren im Gehirn gebunden war. Diese Rezeptoren waren noch nie zuvor als Ziele von GB-Alkaloiden identifiziert worden und stellen die ersten neuen Rezeptoren dar, mit denen sie verknüpft sind Galbulimima belgraveana Tätigkeit seit über 35 Jahren.

Jetzt untersuchen die Forscher weiter die genauen biologischen Auswirkungen der Bindung von GB18 an die Opioidrezeptoren. Während Opioid-Medikamente, die an der anhaltenden Überdosis-Epidemie beteiligt sind, diese Rezeptoren aktivieren werden, scheint GB18 sie abzuschalten. Shenvi sagt, dass GB18 möglicherweise als Antidepressivum oder Medikament gegen Angstzustände nützlich sein kann, aber es ist noch mehr Arbeit erforderlich, um es an den menschlichen Gebrauch anzupassen.

Shenvi und Woo sind die einzigen Autoren der Studie „Synthese und Zielannotation von GB18.“ Ein vorläufiges Patent für GB18 wurde von beiden Autoren eingereicht.

Diese Arbeit wurde durch Mittel der National Institutes of Health (R35GM122606; S10 OD025208), der National Science Foundation (CHE 1856747) und der Skaggs Graduate School unterstützt.

Über Scripps Research

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