Clemson-Forscher entdecken eine vielversprechende Therapie für Menschen, die an Toxoplasmose leiden

Viele Ärzte warnen ihre schwangeren Patientinnen davor, Katzenkot zu vermeiden; sogar die Katzentoilette der Familie ist tabu. Jetzt hat eine Gruppe von Forschern der Clemson University eine vielversprechende Therapie für diejenigen entdeckt, die an Toxoplasmose leiden, einer Krankheit, die durch mikroskopisch kleine Protozoen verursacht wird Toxoplasma gondii.

T. gondii Aus diesem Grund werden schwangere Frauen davor gewarnt, mit Katzenkot in Kontakt zu kommen. Das Clemson-Team hat einen unwahrscheinlichen Verbündeten angeworben -; das Herbizid Oxadiazon -; im Kampf gegen den einzelligen Parasiten. Das Team stieß auf Oxadiazon wegen der Fähigkeit des Herbizids, die Produktion eines Enzyms kurzzuschließen T. gondii muss gedeihen.

Die außerordentlichen Professoren Daniel Whitehead und Zhicheng Dou sowie der ehemalige Doktorand Kerrick Rees führten die Studie durch. Die Zeitschrift ACS Infectious Disease, eine Veröffentlichung der American Chemical Society, veröffentlichte ihre Ergebnisse in einem Artikel mit dem Titel „Oxadiazon Derivatives Elicit Potent Intracellular Growth Inhibition against Toxoplasma gondii by Disrupting Heme Biosynthesis“.

T. gondii infiziert fast alle warmblütigen Tiere, darunter etwa ein Drittel aller Menschen, und ist damit einer der am weitesten verbreiteten parasitären Organismen, die dem Menschen bekannt sind, sagten die Forscher. Menschen können sich zusammenziehen T. gondii auf verschiedene Weise, einschließlich des Verzehrs von bestimmtem unzureichend gekochtem, kontaminiertem Fleisch, insbesondere Schweinefleisch, Lamm und Wild; Kontakt mit Katzenkot; und im Mutterleib, wenn die Mutter infiziert ist.

„Infektionen während der Schwangerschaft können für Frauen und ihre ungeborenen Babys sehr gefährlich sein, insbesondere im ersten Trimester“, sagte Whitehead, außerordentlicher Professor am Department of Chemistry.

Wenn die Krankheit während der Schwangerschaft übertragen wird, kann sie Geburtsfehler und sogar den Tod des Fötus verursachen. Toxoplasma-Infektionen können schwere, sogar tödliche Komplikationen bei immungeschwächten Patienten verursachen, wie z. B. Menschen, die mit HIV leben und sich einer Chemotherapie unterziehen.

Während T. gondii bei infizierten Menschen, deren Immunsystem nicht geschwächt ist, im Allgemeinen asymptomatisch ist, können die Parasiten die Blut-Hirn-Schranke des Wirts durchdringen, um im Gehirn zu überwintern und zu chronischen Infektionen überzugehen, die gelegentlich zu akuten Infektionen reaktiviert werden können, wenn die Immunität des Wirts geschwächt ist.

Gegenwärtige Therapien für Toxoplasmose weisen kritische Mängel auf.

“Im Moment ist die Behandlung von Toxoplasmose bei Patienten sehr begrenzt”, sagte Dou, außerordentlicher Professor am Institut für Biowissenschaften. „Zum Beispiel gibt es eine Kombinationsbehandlung aus Pyrimethamin und Sulfadiazin, aber diese Behandlung wird wegen der sehr starken Nebenwirkungen von bestimmten Bevölkerungsgruppen nicht sehr gut vertragen.“

Darüber hinaus, sagte Dou, gibt es derzeit keine verfügbare Behandlung T. gondii sobald es ins Gehirn gewandert ist.

“Wir haben einen sehr dringenden Bedarf für die Entwicklung neuer und neuartiger Therapien gegen Toxoplasma-Infektionen festgestellt”, sagte er.

Das Clemson-Team konzentrierte sich auf das Enzym Protoporphyrinogen-Oxidase (PPO), das in Pflanzen, Tieren und Pflanzen vorkommt T. gondii. Bei Tieren u T. gondii, wird dieses Enzym zur Herstellung von Häm verwendet. In Pflanzen ist PPO neben Häm für die Produktion von Chlorophyll unerlässlich. Kritisch, in T. gondiiPPO hat die nützliche Eigenschaft, mit Pflanzen enger verwandt zu sein als mit Menschen, sagte Dou, was darauf hindeutet, dass es möglich sei, PPO-gerichtete Herbizide zu entwickeln, die spezifisch töten T. gondii ohne menschliches Gewebe zu schädigen. Oxadiazone ist ein bekannter Inhibitor der Hämproduktion in Pflanzen. Das machte Oxadiazon zu einer attraktiven therapeutischen Strategie, erklärten die Forscher.

Der Vorteil der Verwendung von Oxadiazon zur Behandlung von Toxoplasmose besteht darin, dass es in Laborexperimenten infiziertes menschliches Gewebe nicht schädigt. Oxadiazone war dagegen nicht besonders wirksam T. gondiidaher wurde Rees beauftragt, eine Bibliothek von 20 Oxadiazon-Derivaten für Experimente zu erstellen.

„Ich hatte ziemlich viel mit einer bestimmten Art von Reaktion gearbeitet, die als Klick-Reaktion bekannt ist und die es ermöglicht, diesen Molekülen sehr effizient und einfach verschiedene molekulare Komplexitäten hinzuzufügen“, sagte Rees.

Die Klick-Reaktion machte es einfacher, die physikalische Zusammensetzung der Moleküle zu ändern, indem Teile der Molekülstruktur hinzugefügt oder entfernt wurden, fügte Rees hinzu.

Laut Dou übertraf eines der synthetisierten Derivate tatsächlich die Wirksamkeit des ursprünglichen Oxadiazon-Moleküls um das „100-fache“, was er als „aufregendes“ Ergebnis bezeichnete.

Das Team verfolgte bei seiner Forschung einen interdisziplinären Ansatz, sagte Whitehead.

„Mein Labor ist ein Labor für synthetische organische Chemie, also baut unser Fachwissen komplizierte Moleküle auf. Das war wirklich Kerricks Fachwissen, das er in das Projekt einbrachte, also war er in der Lage, das bekannte Herbizid zu nehmen und eine große Anzahl von Derivaten im Labor zu synthetisieren, “er sagte. “Das ist eine Art ergänzendes Fachwissen zur Parasitenbiologie und Molekularbiologie in Zhichengs Labor.”

Rees ist jetzt Postdoktorand an der Vanderbilt University.

Dou sagte, dass die nächsten Schritte die Synthese weiterer Oxadiazon-Derivate umfassen, um die wirksamsten Derivate für die Behandlung beim Menschen zu finden.

Die Forschung des Teams wurde durch ein Stipendium der National Institutes of Health finanziert. Dou und Whitehead planen, weitere Zuschüsse zu beantragen, um die Forschung fortzusetzen.

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