COVID-19 и IPF: Намерени са фундаментални прилики

Ръководен от AI анализ на повече от 1000 набора от транскриптомни данни от човешки бели дробове установи, че COVID-19 прилича идиопатична белодробна фиброза (IPF) на основно ниво, според това изследване публикувано на 20 юли 2022 г.

Вследствие на COVID-19 значителен брой пациенти развиват фиброзно белодробно заболяване, за което липсват познания за патогенезата, моделите на заболяването или възможностите за лечение, според изследователите Синха и колеги. Тази продължителна форма на заболяването кулминира във фиброзен тип интерстициална белодробна болест (ILD). Въпреки че действителното разпространение на ILD след COVID-19 (PCLD) все още се появява, ранният анализ показва, че повече от една трета от оцелелите от COVID-19 развиват фиброзни аномалии, според авторите.

Предишни изследвания показват, че един от важните детерминанти за PCLD е продължителността на заболяването. Сред пациентите, развили фиброза, приблизително 4% от пациентите са имали продължителност на заболяването по-малко от 1 седмица; приблизително 24% са имали продължителност на заболяването между 1 и 3 седмици; и около 61% са имали продължителност на заболяването > 3 седмици, заявяват авторите.

Наборите от белодробни транскриптомични данни, сравнени в тяхното проучване, са свързани с различни белодробни състояния. Изследователите са използвали два сигнатура на вирусна пандемия (ViP и sViP) и един белодробен сигнатур на COVID. Те откриха, че приликите включват, че COVID-19 обобщава моделите на генна експресия (сигнатури на ViP и IPF), цитокинова буря (IL15-центрична) и AT2 цитопатични промени, напр. нараняване, увреждане на ДНК, спиране в преходен период, увреждане- индуцирано прогениторно състояние и секреторен фенотип, свързан със стареенето (SASP).

В лабораторни експерименти Синха и колеги успяха да индуцират същите тези имуноцитопатични характеристики в предклинични модели на COVID-19 (човешки белодробен органоид и хамстер) и да ги обърнат в модела на хамстер с ефективни анти-CoV-2 терапевтици.

PPI-мрежата анализира точен стрес на ендоплазмения ретикулум (ER) като един от споделените ранни тригери както на IPF, така и на COVID-19, а имунохистохимичните проучвания потвърдиха същото в белите дробове на починали субекти с COVID-19 и SARS-CoV-2- засегнати бели дробове на хамстер. Освен това белите дробове от трансгенни мишки, в които ER стресът е индуциран специално в клетките AT2, вярно рекапитулират имунния отговор на гостоприемника и алвеоларните цитопатични промени, които са индуцирани от SARS-CoV-2.

„В тази работа открихме, че базиран на кръвта генен експресионен биомаркер, който работи за прогнозиране при COVID, работи и за IPF“, заяви съответният автор Прадипта Гош, доктор по медицина, професор в катедрите по медицина и клетъчна и молекулярна медицина, Университет от Калифорния, Сан Диего. „Ако се докаже в проспективни проучвания, този биомаркер може да покаже кой е изложен на най-голям риск от прогресивна фиброза и може да изисква белодробна трансплантация“, каза тя в интервю.

Гош каза още: „Когато става въпрос за терапия на белите дробове на COVID или IPF, ние също открихме, че споделените фундаментални патогенни механизми представляват отлични възможности за разработване на терапии, които могат да спрат фиброгенните двигатели и при двете заболявания. Една улика, която се появи, е специфичен цитокин, който е в основата на тлеещото възпаление, което неизменно се свързва с фиброза. Това е интерлевкин 15 [IL-15] и неговия рецептор. Ghosh отбеляза, че има две одобрени от Администрацията по храните и лекарствата лекарства за IPF. „Никой не е много ефективен при спирането на това неизменно фатално заболяване. Следователно намирането на по-добри възможности за лечение на IPF е спешна и незадоволена необходимост.

Предклиничното тестване на хипотези, каза Гош, е следващото по пътя към клиничните изпитвания. „Имаме предимството да използваме човешки белодробни органоиди (мини бели дробове, отгледани с помощта на стволови клетки) в чиния, добавяйки допълнителни клетки към системата (като фибробласти и имунни клетки), заразявайки ги с вируса или ги подлагайки на IL- 15 цитокини и проследяване на прогресията на белодробната фиброза в чиния. След това може да се започне анти-IL-15 терапия, за да се наблюдава обръщане на фиброгенната каскада.” Доказано е също, че хамстерите осигуряват подходящи модели за имитиране на белодробна фиброза, каза Гош.

„Докладът на Sinha и колеги описва удивителните прилики между причините за белодробното заболяване след COVID и идиопатичната белодробна фиброза“, заяви Дейвид Боутън, доктор по медицина, почетен професор, Секция по интензивни грижи, Катедра по анестезиология, Медицински факултет на университета Уейк Форест, Уинстън-Сейлъм, Северна Каролина, в интервю. Той добави, че „централно място в механизмите на индуциране на фиброза и при двете заболявания изглежда е стресът на ендоплазмения ретикулум (ER) в алвеоларни клетки тип II (AT2). ER стресът индуцира реакцията на разгънат протеин (UPR), която спира транслацията на протеини и насърчава разграждането на неправилно нагънати протеини. Продължителният UPR може да препрограмира клетката или да задейства пътища на апоптоза. Съобщава се за ER стрес в белите дробове в различни клетъчни линии, включително AT2 при IPF, бронхиални и алвеоларни епителни клетки в астма и [chronic obstructive pulmonary disease]и ендотелните клетки в белодробна хипертония.”

Боутън коментира допълнително, включително предупреждение, „Синха и колеги предполагат, че идентифицирането на тези генни сигнатури и механизми ще бъде плодотворен път за разработване на ефективна терапия за IPF и други фиброзни белодробни заболявания. Надявам се, че тези данни могат да предложат улики, които да ускорят този процес. Въпреки това, излишъкът от тригери за ефекторни пътища в биологичните системи твърди, че дори и да е успешен, това ще бъде [a] дълъг и натоварен процес.”

Изследването е подкрепено от безвъзмездни средства от Националния институт по здравеопазване и финансиране от Програмата за изследване на заболяванията, свързани с тютюнопушенето.

Синха, Гош и Боутън не съобщават за съответни разкрития.

eBioMedicine. Публикувано авг. 1, 2022 г. Пълен текст.

За повече новини следвайте Medscape on фейсбук, Twitter, Instagram, и YouTube.

.

Leave a Comment