COVID-19 kann Entzündungen und Blutungen im Gehirn verursachen

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), die durch eine Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird, kann neurologische Symptome aufweisen.

Eine neue Studie veröffentlicht in Naturkommunikation untersucht nichtmenschliche Primaten (NHP), die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, um die neurologischen Symptome zu verstehen, die mit „Langzeit-COVID“ verbunden sind.

Neurologische Manifestationen von COVID-19

Viele Patienten mit COVID-19 berichten über neurologische Symptome. Schweres COVID-19 kann das Gehirn beeinträchtigen und sich als Schlaganfall, Meningoenzephalitis und hämorrhagische nekrotisierende Enzephalopathien manifestieren. Leichte Symptome wie Schwindel oder Kopfschmerzen können Teil der krankheitsbedingten Neuropathologie sein. Der Ursprung und die Entwicklung von COVID-19 mit Auswirkungen auf das Nervensystem sind jedoch unklar.

Diese Studie verwendete zwei NHPs, Rhesusmakaken (RM) und Afrikanische Grüne Meerkatze (AGM), als Modelle der SARS-CoV-2-Infektion, um die Pathologie des Gehirns zu beurteilen.

Entzündung des Gehirns

Vier RMs und vier AGMs waren mit SARS-CoV-2, Stamm 2019-nCoV / USA-WA1 / 2020, Stamm vom Fast-Wildtyp, infiziert. Zwei RMs und zwei AGMs wurden über Aerosol-Challenge infiziert, und zwei RMs und zwei AGMs wurden über mehrere Schleimhautwege infiziert. Außerdem waren zwei RMs und zwei AGMs Kontrollen, die fälschlicherweise mit Wachstumsmedium infiziert wurden. Alle exponierten Tiere entwickelten die Infektion innerhalb der ersten Woche der Exposition, unabhängig von der Infektionsmethode.

Zwei Hauptversammlungen mussten eingeschläfert werden, weil sie schwere Symptome zeigten. Eine Entzündung des Gehirns wurde bei allen Tieren beobachtet, war jedoch bei Tieren, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren, signifikanter.

Die ärztliche Untersuchung infizierter Tiere ergab Mikroblutungen, die im Kleinhirn (AGM1 ein), Hirnstamm BHauptversammlung4 C) und Basalganglien (RM4 D), die normalerweise größer und voller roter Blutkörperchen war als die nicht infizierte Kontrollpopulation (RM6-Hirnstamm eAGM5 Kleinhirn F). Die Extravasation von Erythrozyten in das Gehirnparenchym ist durch schwarze Pfeile angezeigt. Sternchen weisen auf Gewebeschäden um beschädigte Blutgefäße hin. Die gestrichelte Linie umreißt das Lumen der Blutgefäße in jeder Platte. H&E wurde zweimal in allen Gehirnregionen durchgeführt und ausgewertet. Anzahl der Mikroblutungen / mm2 wurde in allen Regionen des Gehirns (g) und war signifikant höher in den Basalganglien (h, * p = 0,0263), wobei n = 4 biologisch unabhängige Proben in der Kontrollgruppe und = 8 biologisch unabhängige Proben in der infizierten Gruppe. Die Statistik wurde unter Verwendung des zweiseitigen Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt. * p ≤ 0,05. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Die Quelldaten werden als Quelldatendatei angegeben. Abkürzungen: C-Kontrolle, I-Infizierte, AGM-Affenmeerkatze, RM-Rhesus-Makaken. Skalenbalken = 100 osimm außer dem Anfang b, wo der Skalenbalken = 500 µm ist.

Apoptose

Es gab signifikante Veränderungen in der neuronalen Morphologie. Neurale Degeneration wurde beobachtet. Um den Mechanismus der Degeneration zu identifizieren, wurden Hirnregionen auf das Vorhandensein von gespaltener Caspase 3 untersucht, einem Marker für den programmierten Zelltod oder Apoptose. Mit Ausnahme einer AGM hatten alle infizierten Tiere Caspase 3-positive gespaltene Zellen in mindestens einer Region des Zentralnervensystems (ZNS). Ein RM und zwei AGMs spalteten Caspase-3-positive Zellen in mehr als einer Region des Gehirns. Ein RM trennte Caspase-3-positive Zellen in allen Regionen des Gehirns. Falsch infizierte Tiere hatten wenige oder keine gespaltenen Zellen, die für Caspase 3 im Gehirn positiv waren.

Eine AGM, die eingeschläfert wurde, zeigte keine Caspase-3-positiven Zellen im ZNS. Dies deutet darauf hin, dass Apoptose im ZNS in späteren Stadien der Krankheit auftreten kann.

Mikroblutungen

Mikroblutungen oder Mikroblutungen im Gehirngewebe wurden bei allen Tieren beobachtet, aber infizierte Tiere hatten stärkere Blutungen. Infizierte Tiere hatten eine höhere Anzahl von Mikroblutungen.

Mikroblutungen treten mit zunehmendem Alter auf, wahrscheinlich aufgrund einer altersbedingten Abnahme der Elastizität der Blutgefäße und eines Anstiegs des Blutdrucks. Diese Mikroblutungen können eine Blutgerinnung auslösen, die die Blutung stoppen kann, aber sie können auch einen Schlaganfall verursachen. Das Vorhandensein von Gerinnseln wurde durch CD61-Akkumulation untersucht. Mehrere Blutgefäße waren bei allen Tieren CD61-positiv, unabhängig von Mikroblutungen. Bei infizierten Tieren wurden mehr Gerinnsel beobachtet. Daher sind Läsionen von Blutgefäßen ohne Verletzung während einer SARS-CoV-2-Infektion häufiger.

Hypoxie

Das Gehirn hat einen hohen Energiebedarf. Benötigt Sauerstoff und Glukose. Ein verminderter Blutfluss verursacht eine Abnahme von Sauerstoff und Glukose, was die neuronale Vitalität beeinträchtigen und Neurotoxizität und Entzündungen verursachen kann.

Eine AGM, die eingeschläfert wurde, hatte mehrere Mikroblutungen im Gehirn, die der Grund für den schnellen Rückgang des Tieres gewesen sein könnten. Es ist möglich, dass AGM-Lungenschäden zu Mikroblutungen beigetragen haben. Dies muss weiter untersucht werden.

Alle infizierten Tiere hatten SpO2-Werte zwischen 89 und 99 %. Die SpO2-Werte lagen während der Studie bei den meisten infizierten Tieren im Allgemeinen unter 95 %. Diese niedrigen Sauerstoffwerte im Blut (Hypoxie) sind nicht alarmierend, aber sie spiegeln einen gestörten Gasaustausch in der Lunge wider. Ein kleiner Abfall des Sauerstoffgehalts kann zu neuronalen Schäden führen. Zellen, die für Hypoxie anfällig sind, und benachbarte Zellen werden degeneriert oder unterliegen der Apoptose. Hypoxie wurde durch Färbung mit sauerstoffreguliertem alpha-Hypoxie-verursachendem Faktor-1 (HIF-1a) bewertet. Die Regionen des Gehirns, die die signifikanteste Verletzung aufwiesen, wurden auf Hypoxie untersucht. Im Vergleich zu fälschlicherweise infizierten Kontrollen zeigten die Gehirne infizierter Tiere höhere HIF-1a-Spiegel.

Virale Präsenz

Die in dieser Studie beobachtete Hirnpathologie könnte durch SARS-CoV-2 verursacht werden, das Gehirnzellen infiziert, oder eine indirekte Folge der Krankheit sein.

Das Vorhandensein von Viren in Gehirnproben wurde durch Färbung auf virales Nucleocapsid-Protein oder in situ-Hybridisierung bestimmt. Die Färbung zeigte eine seltene SARS-CoV-2-Infektion im Gehirn, die auf Blutgefäße beschränkt zu sein schien. Die In-situ-Hybridisierung zeigte auch das Vorhandensein des Virus in den Gehirnen infizierter Tiere. Virale Infektionen wurden in Endothelzellen beobachtet, die in tiefen Hirnstrukturen mit dem Gehirn verbunden sind. Das Vorhandensein des Virus wurde sogar ohne schwere Erkrankung oder offensichtliche neurologische Symptome beobachtet.

Fazit

NHPs können als brauchbares Modell für die Behandlung von SARS-CoV-2-bedingter Neuropathologie dienen. Die aus diesem Modell gezogenen Schlussfolgerungen können auf menschliche Krankheiten übertragen werden.

Neuroinflammation, Mikroblutungen, Hirnhypoxie, neuronale Degeneration und Apoptose wurden bei NHP-infiziertem SARS-CoV-2 beobachtet. Bezeichnenderweise wird Neuropathologie bei infizierten Tieren beobachtet, die keine schweren respiratorischen Symptome zeigen. Darüber hinaus wird das Vorhandensein von Viren in Endothelzellen des Gehirns selten nachgewiesen, was jedoch nicht mit der Schwere der Hirnverletzung korreliert.

Diese Studie legt nahe, dass Langzeitpatienten mit COVID eine langfristige neurologische Nachsorge benötigen.

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