Das Verhalten der T-Zellen bestimmt den Erfolg der Immuntherapie

Die Immuntherapie setzt die Kraft des Immunsystems frei, um Krebs zu bekämpfen, aber bei manchen Patienten wirkt die Immuntherapie nicht. Neue Forschung von Weill-Cornell-Medizin Ermittler können helfen zu erklären, warum.

Wenn Immunzellen, sogenannte T-Lymphozyten, bösartige Tumore infiltrieren, kann das genetische Programm dieser T-Zellen und der Entwicklungsweg, dem sie dann folgen, ihre Reaktion auf die Immuntherapie beeinflussen und das Gesamtüberleben des Patienten vorhersagen, fanden die Forscher heraus. Die Ergebnisse stellen das vorherrschende Modell der Immunantwort beim Melanom auf den Kopf und zeigen unterschiedliche Therapieansätze auf.

In der Studie, die am 9. Mai in Cancer Cell veröffentlicht wurde, analysierten die Forscher Tausende von menschlichen Tumorproben sowie einzelne menschliche T-Zellen über viele Datensätze und Tumortypen hinweg und verglichen sie mit vielen Modellen des Verhaltens von T-Zellen als Reaktion auf Infektionen, Krebs und Impfstoffe . . . Sie fanden heraus, dass T-Zellen entweder in einem frühen Aktivierungszustand stecken bleiben oder sich zu Gedächtniszellen entwickeln, die durch aktuelle Immuntherapieansätze erweitert werden.

„Die T-Zellen verhalten sich nicht auf einzigartige Weise, aber wir können ihr Verhalten verstehen und es so modellieren, dass die Ergebnisse und das Gesamtüberleben der Patienten vorhergesagt werden können“, sagte der leitende Autor. DR. Niroshana Anandasabapathieaußerordentlicher Professor für Dermatologie und Dermatologie in Mikrobiologie und Immunologie am Weill Cornell Medicine und praktizierender Dermatologe für Melanompatienten am NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.

Wissenschaftler wissen seit langem, dass das Immunsystem Tumorzellen selbst erkennen und eliminieren kann, aber dieser Prozess bricht manchmal zusammen, was zur Entstehung von Krebs führt. Frühere Daten schienen eine Theorie zu stützen, in der T-Lymphozyten, sobald sich ein Tumor gebildet hat, Tumorproteine ​​sehen und darauf reagieren, bis sie erschöpft sind und die Krebszellen nicht mehr angreifen können.

Diese Theorie wurde verwendet, um den Erfolg der Immun-Checkpoint-Blockade zu erklären, einer Art Therapie, die zelluläre Signale verwendet, um die T-Zell-Antworten zu verbessern und die Fähigkeit der T-Zellen, den Tumor anzugreifen und zu eliminieren, wiedererweckt.

Die Tumore einiger Patienten sprechen jedoch nicht auf die Immun-Checkpoint-Blockade an. Um herauszufinden, warum, begann das Team, sich größere Datensätze anzusehen und sie umfassender zu analysieren als frühere Studien.

„Wir wollten einen völlig agnostischen, unvoreingenommenen Ansatz verfolgen, um zu verstehen, was mit einer T-Zelle passiert, wenn sie in die Tumormikroumgebung eintritt“, sagte Anandasabapathy, der auch Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center und des Englander Institute for Precision ist Medizin.

Durch die Verwendung großer Programme mit vielen genetischen Markern und mehreren gleichzeitigen genomischen Strategien zur Kategorisierung von Zellschicksalen waren Anandasabapathy und ihre Mitarbeiter in der Lage, T-Zellen in Tumoren neu zu klassifizieren und besser zu modellieren, wie sie sich entwickeln. Die Ergebnisse zeigen, dass infiltrierende T-Zellen nicht in jedem Tumor dasselbe Schicksal ereilen.

Im Gegensatz zur Standardansicht schien ein „Versagen des Starts“ über die frühe Aktivierung und das Fortschreiten zum reiferen Gedächtniszellentyp hinaus – und nicht die Erschöpfung – das Problem zu sein. Die Anreicherung langlebiger Gedächtnisprogramme korreliert stark mit dem Gesamtüberleben und einem erfolgreichen Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie beim Melanom.

Neben der Vorhersage von Ergebnissen hoffen die Ermittler, Wege zu finden, sie zu ändern. T-Zellen über das Scheitern des Starts hinaus zu bekommen und die Bildung tumorinfiltrierender T-Gedächtniszellen bei Patienten zu induzieren, denen sie fehlen, könnte beispielsweise nicht reagierende Tumore empfindlich für eine Immun-Checkpoint-Blockade machen.

Während sich die aktuelle Arbeit auf malignes Melanom konzentrierte, stellten die Wissenschaftler auch fest, dass ähnliche Phänomene wahrscheinlich den Unterschieden in den T-Zell-Antworten der Patienten auf andere Krebsarten zugrunde liegen, darunter Niere, Blase, Prostata und Leber.

„Die Stärke der Studie liegt wirklich darin, neue Wege der Entdeckung zu eröffnen und rationalere Therapeutika vorzuschlagen“, sagte Erstautor Abhinav Jaiswal, Doktorand an der Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences im Labor von Anandasabapathy.

Viele Ärzte und Wissenschaftler von Weill Cornell Medicine unterhalten Beziehungen und arbeiten mit externen Organisationen zusammen, um wissenschaftliche Innovationen zu fördern und fachkundige Beratung anzubieten. Das Institut macht diese Offenlegungen öffentlich, um Transparenz zu gewährleisten. Für diese Informationen siehe Profil von Anandasabapathy.

Alan Dove ist ein freiberuflicher Autor für Weill Cornell Medicine.

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