Die Jagd nach Proteinschuldigen bei den Herzkomplikationen von COVID-19

Die Proteomforschung hat Schlüsselwege identifiziert, auf die eines Tages mit der Entwicklung von Therapien abgezielt werden könnte, sagen Experten.

Seit 2 Jahren rätseln Ärzte und Wissenschaftler über die kardiovaskulären Komplikationen von COVID-19, aber neue Proteomik-Forschung hilft dabei, Licht auf einige der biologischen Mechanismen zu werfen, die dieses erhöhte Risiko antreiben.

In der Studie, in der Tausende von Kandidatenproteinen analysiert wurden, identifizierten die Forscher Schlüsselwege, die bei Patienten mit COVID-19-bedingter Myokardverletzung, Gefäßthrombose und Herzinsuffizienz aktiviert wurden. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass der seneszenzassoziierte sekretorische Phänotyp (SASP), der ein Marker für die biologische Alterung ist, eine Schlüsselrolle bei der Schwere der COVID-19-Erkrankung und der Herzbeteiligung spielen könnte. Darüber hinaus waren eine erhöhte Activin / TGFβ-Signalübertragung, die zuvor mit Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht wurde, und eine Herunterregulierung des antithrombotischen Proteins ADAMTS13 die biologischen Prozesse, die am stärksten mit myokardialem Stress und Verletzungen bei COVID-19-Patienten in Verbindung gebracht wurden.

„Plasmaproteomik ermöglicht es uns, die Konzentrationen mehrerer im Blut zirkulierender Proteine ​​zu messen“, erklärte der leitende Forscher Jason Roh, MD (Massachusetts General Hospital, Boston, MA). „Mit einer von SomaLogic entwickelten Technologie konnten wir fast 5.000 Proteinanalyte im Blut von Patienten mit COVID-19 messen. Unser Ziel mit dieser ersten Studie war es, zu versuchen, Erkenntnisse darüber zu gewinnen, warum bestimmte Menschen kardiale Komplikationen mit COVID-19 entwickeln, während andere dies nicht tun. Da haben wir angefangen. Was es und die anschließenden Validierungsstudien uns gezeigt haben, war, dass diesen kardialen Komplikationen eine spezifische Biologie zugrunde zu liegen scheint, die möglicherweise potenziell umsetzbar sein könnte. ”

Die Studie unter der Leitung von Roh und dem leitenden Forscher Anthony Rosenzweig, MD (Massachusetts General Hospital), wurde während einer der ersten COVID-19-Wellen in den USA durchgeführt, zu einer Zeit, als die Forscher viele infizierte Patienten mit begleitendem Herz ins Krankenhaus eingeliefert sahen Komplikationen. „Es war einfach nicht ganz klar, warum diese Dinge passierten“, sagte Roh.

Seneszenzzellen und mehr

Die erste Fall-Kontroll-Proteomik-Studie, die am 4 JACC: Grundlagen zur Translationswissenschaftumfassten 80 erwachsene Patienten (Durchschnittsalter 64 Jahre; 41 % Frauen) mit klinischen Biomarker- und Echokardiographiedaten, die auf kardiale Komplikationen untersucht wurden. Die wichtigsten Ergebnisse wurden zusätzlich zu einem Tiermodell von COVID-19 in einer zweiten Kohorte von 305 COVID-19-Patienten validiert.

Die erste Proteomics-Studie sollte herausfinden, wie sich Blutproteine ​​​​bei COVID-19-Patienten, die Herzkomplikationen erleiden, von denen unterscheiden, die dies nicht tun. Dazu gehörten 26 gesunde Kontrollpersonen ohne COVID-19, 25 mit mittelschwerem COVID-19, von denen die Hälfte kardiale Komplikationen hatte und die andere Hälfte nicht, und 29 Patienten mit schwerem COVID-19, von denen die Hälfte einen geringen Grad an kardialen Komplikationen hatte und die andere Hälfte solche hatte ein hohes Maß an kardialen Komplikationen. Moderates COVID-19 wurde als Krankenhausaufenthalt definiert, während schwere Erkrankungen Krankenhauspatienten umfassten, die auf die Intensivstation mussten. Die Studienteilnehmer wurden basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und Komorbiditäten zugeordnet.

Die Forscher untersuchten zunächst, was im Blut von COVID-19-Patienten im Vergleich zu gesunden, nicht infizierten Kontrollen anders war. Obwohl die Patienten ein ähnliches Alter hatten, zeigte ihre erste Analyse, dass der zelluläre Seneszenzweg, SASP, der oft als Marker für alternde Zellen angesehen wird, bei Patienten mit COVID-19 der am stärksten angereicherte Prozess war. Weitere Analysen zeigten, dass es sich auch bei COVID-19-Patienten mit Herzbeteiligung um den am stärksten hochregulierten Prozess handelte. Dieser Befund wurde in der Validierungskohorte bestätigt.

„Eine Sache, die wir in diesen groß angelegten Proteomik-Studien oft tun, ist eine so genannte Pathway-Analyse, die es uns ermöglicht, nach übergreifenden biologischen Prozessen zu suchen, die sich möglicherweise mit Krankheiten verändern“, sagte Roh. „Interessanterweise war der Signalweg, der den signifikantesten Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung und kardialen Komplikationen bei COVID-19-Patienten aufwies, der mit der Seneszenz assoziierte sekretorische Phänotyp. Dies ist eine Sammlung von Proteinen, die von seneszenten Zellen oder Zellen ausgeschieden werden, die einen irreversiblen Prozess des Wachstumsstillstands durchlaufen haben und häufig mit dem Altern in Verbindung gebracht werden. Wir wissen, dass ältere Menschen tendenziell mehr seneszente Zellen haben, aber auch, dass wirklich schwere Infektionen ebenfalls eine Seneszenz auslösen können.“

Tatsächlich zeigte ein Transkriptionsprofil der Lungen von mit SARS-CoV-2 infizierten Hamstern auch eine deutliche Anreicherung für SASP, ein Befund, der bestätigt, dass diese altersbedingten Seneszenzgene durch eine SARS-CoV-2-Infektion aktiviert werden können.

„Es ist interessant, denn wenn Sie gesunde, junge Tiere nehmen und sie mit SARS-CoV-2 infizieren, erhalten Sie diesen robusten Anstieg der SASP-Expression“, sagte Roh. „Es ist fast so, als gäbe es eine bidirektionale Beziehung zu COVID-19 und Seneszenz. Wir glauben, dass ein Teil des Grundes, warum ältere Menschen ein höheres Risiko für schwere Erkrankungen und kardiale Komplikationen haben, darin besteht, dass sie zu Studienbeginn wahrscheinlich eine höhere Alterslast tragen. Gleichzeitig kann das Virus selbst aber auch bei jüngeren, gesünderen Menschen einen Alterungsprozess auslösen. Ob diese seneszenten Zellen nach der Erstinfektion bestehen bleiben und zum Syndrom der langen COVID beitragen, ist unklar, aber es wird derzeit von mehreren Gruppen untersucht.

Neben breiter angelegten Pfadanalysen untersuchten die Forscher auch, welche spezifischen Proteine ​​am stärksten mit erhöhten Spiegeln von Troponin T und NT-proBNP, etablierten Biomarkern zur Beurteilung von Myokardverletzungen bzw. Herzinsuffizienz, in Verbindung gebracht werden. Von den 4.996 getesteten Proteinanalyten war ADAMTS13 das am stärksten herunterregulierte Protein, das mit Troponin T assoziiert ist, während FSTL3, ein Marker für erhöhte Activin/TGFβ-Signalgebung, das am stärksten hochregulierte Protein war, das mit NT-proBNP assoziiert ist.

„Besonders interessant“, sagte Roh, „ist, dass ADAMTS13 eine Willebrand-Faktor-spaltende Protease ist, deren Funktionsverlust bekanntermaßen mikrovaskuläre Thrombosen verursacht, was wir in den Herzen von COVID-19-Patienten mit Myokardverletzung gesehen haben .“

Zielpfade mit der Entwicklung von Therapien

Für Roh ist ihre Studie spannend, weil die drei biologischen Prozesse auf der Grundlage früherer Forschungen „sinnvoll“ sind. Niedrige ADAMTS13-Spiegel wurden ursächlich mit mikrovaskulärer Thrombose und Okklusion in Verbindung gebracht, und eine erhöhte Activin / TGFβ-Signalübertragung wurde zuvor auch mit Herzinsuffizienzstudien in Verbindung gebracht.

Ebenso aufregend ist die Aussicht, dass diese Prozesse mit zukünftigen Therapien angegriffen werden könnten, die speziell kardiovaskuläre Komplikationen bei COVID-19 angehen und, was noch wichtiger ist, die Ergebnisse für diese Patienten potenziell verbessern könnten. Rekombinante ADAMTS13- und Activin-/TGFβ-Inhibitoren befinden sich derzeit in der Entwicklung für andere klinische Indikationen und könnten möglicherweise für COVID-19 wiederverwendet werden, wenn zusätzliche Untersuchungen in präklinischen Modellen beweisen, dass sie sicher und wirksam sind.

Darüber hinaus wurde die Rolle der Seneszenz bei verschiedenen Krankheitsprozessen, einschließlich COVID-19, zunehmend erkannt. Forscher beginnen zu testen, ob die Behandlung seneszenter Zellen mit Medikamenten, die als Senolytika bekannt sind, die Ergebnisse bei COVID-19 verbessern kann. Die meisten dieser Arbeiten befinden sich noch in der vorklinischen Phase, aber einige Gruppen beginnen damit, diese Senolytika an ausgewählten Patienten zu testen, sagte Roh.

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