Einzelzellanalyse und geschlechtsspezifische Forschung liefern neue Erkenntnisse

Das menschliche Gehirn enthält etwa 100 Milliarden einzelne Zellen, die eine Vielzahl von Zellstrukturen in der dicht gepackten, miteinander verbundenen Landschaft des menschlichen Gehirns bilden. Für Forscher, die nach genauen Ursachen für Beeinträchtigungen suchen Alzheimer-Krankheit und andere Demenzendie Komplexität des Gehirns und die Vielfalt der molekularen Grundlagen dieser Krankheiten haben es schwierig gemacht, Präventionsstrategien und Behandlungen zu entwickeln.

Wie entpackt man eine solche Komplexität? Eine vielversprechende Antwort, dank neuester Technologie und Analysetechniken: start simple.

Verständnis der Ursprünge der Alzheimer-Krankheit auf zellulärer Ebene

„Wir wissen so wenig darüber, wie sich die Alzheimer-Krankheit entwickelt“, sagte er Le ZhangPhDein Fakultätsmitglied verantwortlich für Einzelzell-Versuchsdesign und Datenanalyse an der Abteilung für Neurologie der Yale School of Medicine. „Um zu verstehen, was mit Menschen mit einer so komplexen Krankheit passiert, müssen wir auf zellulärer Ebene beginnen. Dazu muss auch die Betrachtung geschlechtsspezifischer Unterschiede gehören, die in einzelnen Zellen von Frauen und Männern bestehen.“

In einem großen Schritt in Richtung dieses entscheidenden Verständnisses Frauengesundheitsforschung in Yale arbeitet jetzt mit Zhang und zusammen Stefan TrittmatterMD, PhDDirektor der Yale Alzheimer-Forschungszentrum (ADRC)um zum ersten Mal geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit durch die Untersuchung einzelner Zellen aufzudecken.

„Indem wir die subtilen Unterschiede zwischen Zellpopulationen bei der Alzheimer-Krankheit verstehen, können wir auf unserem Wissen über Anomalien aufbauen, die den Zelltod verursachen, und wie sie mit Krankheitssymptomen wie kognitiver Dysfunktion zusammenhängen“, sagte Strittmatter, Vincent Coates-Professor für Neurologie und Professor für Neurowissenschaft. „Dieses Wissen hat das Potenzial, versteckte biologische Hinweise zu identifizieren und neue therapeutische Ziele zu entwickeln, die Frauen und Männern zugute kommen, die an dieser zerstörerischen Krankheit leiden oder gefährdet sind, diese zu entwickeln.“

Was ist Alzheimer?

Die grundlegenden Einheiten des Nervensystems, einschließlich des Gehirns und des Rückenmarks, werden Nervenzellen oder Neuronen genannt. Bis auf wenige Ausnahmen sind diese Zellen, die elektrisch mit anderen Zellen kommunizieren, reproduzieren und ersetzen sich normalerweise nicht selbst wie andere Zellen im Körper es können. Wenn Neuronen beschädigt werden oder mit zunehmender Geschwindigkeit absterben, spricht man von Neurodegeneration.

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, und es gibt derzeit keine wirksame Behandlung. Zu den Symptomen gehören fortschreitender Gedächtnisverlust und kognitive Dysfunktion mit erheblichen Auswirkungen auf das tägliche Funktionieren derjenigen, die mit der Krankheit zu kämpfen haben, und auf das Leben ihrer Betreuer.

Schätzungsweise 6,2 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten haben die Alzheimer-Krankheit, etwa zwei Drittel davon sind Frauen . Darüber hinaus haben Frauen ein viel höheres Risiko, an der Krankheit zu erkranken , was auf eine überdurchschnittlich lange Lebenserwartung der Männer zurückzuführen ist. Eine von fünf Frauen ab 65 Jahren ist gefährdet, verglichen mit einem von elf Männern . Frauen mit Alzheimer-Krankheit haben auch schwerere kognitive Symptome und Neurodegeneration.

Die Alzheimer-Krankheit tritt auf, wenn mehrere zelluläre Prozesse zusammenbrechen. Beispielsweise können Ansammlungen spezifischer Proteine, bekannt als Amyloid-Beta-Plaques, um Nervenzellen herum ihre Fähigkeit verringern, miteinander zu kommunizieren und Nachrichten effektiv im Gehirn weiterzuleiten. Zellen von Menschen mit Alzheimer-Krankheit erfahren auch eine Störung in ihrer Fähigkeit, Nährstoffe zu transportieren, aufgrund der Bildung von Krankheitsstrukturen, die als Tangles bekannt sind. Darüber hinaus können Personen mit Alzheimer-Krankheit an Entzündungen im Nervensystem leiden. Forscher untersuchen, wie Plaques, Verwicklungen und Entzündungen miteinander in Beziehung stehen und Krankheiten verursachen.

Viele Zelltypen tragen zur Alzheimer-Krankheit bei

Was die Behandlung der Alzheimer-Krankheit besonders schwierig macht, ist die Tatsache, dass viele Arten von Zellen daran beteiligt sind, darunter Neuronen, Zellen, die Neuronen isolieren, sogenannte Gliazellen, und krankheitsbekämpfende Immunzellen. Fehlfunktionen in jedem dieser Zelltypen tragen nicht nur für sich allein zur Krankheit bei, diese Zelltypen interagieren auch miteinander, was unser Verständnis der Krankheitsentstehung weiter erschwert.

Unklar ist derzeit auch, wie die zellulären Mechanismen, die der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen, bei Frauen und Männern unterschiedlich zu den Symptomen beitragen. Daher hat ein genaues Verständnis der Funktionsweise einzelner Zellen unterschiedlicher Typen in gesunden und kranken Zuständen bei Frauen und Männern das Potenzial, Türen für eine geschlechtsspezifische Behandlung der Alzheimer-Krankheit zu öffnen.

Nutzung der Einzelzellanalyse zur Untersuchung der Alzheimer-Krankheit

Kürzlich haben Forscher Wege entwickelt, um feine Unterschiede zwischen einzelnen Zellen zu analysieren, wodurch riesige Mengen an genetischen Daten gewonnen werden, die wichtige Einblicke in Zelltypen und Krankheiten geben können. Die Techniken, die zusammen als Einzelzellanalyse bezeichnet werden, bieten eine einzigartige Gelegenheit, potenziell unterschiedliche Krankheitsursachen bei Frauen und Männern zu entdecken.

In Partnerschaft mit Women’s Health Research in Yale und mit Unterstützung der Werth Family Foundation verwenden Zhang und Strittmatter Einzelzellanalysen, um geschlechtsspezifische molekulare Signalwege bei der Alzheimer-Krankheit aufzudecken, wobei sie sich auf Anomalien und Entzündungen des zentralen Nervensystems konzentrieren.

In einer früheren Studie haben Zhang und Strittmatter gezeigt, dass sie die Einzelzellanalyse erfolgreich verwenden können, um Gehirne von Personen mit und ohne Alzheimer-Krankheit zu profilieren. Ihre vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Menschen mit Alzheimer eher eine Art von Gliazellen haben, die an Immunantworten in einer Region des Gehirns beteiligt sind, die stark von einer Krankheit namens mittlerer temporaler Gyrus betroffen ist.

Die Forscher bauen nun auf dieser Arbeit auf und erweitern sie, um herauszufinden, wie Subpopulationen von neuronalen, glialen und Immunzelltypen je nach Geschlecht unterschiedlich zur Alzheimer-Krankheit beitragen.

„Es muss einen Grund geben, warum die Alzheimer-Krankheit bei Frauen schwerer verläuft und warum Frauen einem so größeren Risiko ausgesetzt sind“, sagte Zhang. „Was passiert auf zellulärer Ebene? Was sind die verschiedenen molekularen Wege, die zu Krankheiten führen? Das sind die Arten von Fragen, die wir stellen und beantworten.“

Durch die Untersuchung einzelner Gehirnzellen von Personen mit und ohne Alzheimer-Krankheit werden die Forscher in der Lage sein, geschlechtsspezifische Zellpopulationen und Signalwege zu identifizieren, die während der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verändert wurden. Diese Ergebnisse werden die Grundlage für zukünftige Studien bilden, um auf diese Zellen abzuzielen und zu versuchen, Frauen und Männern dabei zu helfen, das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen.

Darüber hinaus werden Zhang und Strittmatter die Zellen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von Patienten mit Alzheimer-Krankheit untersuchen, um potenzielle genetische Veränderungen im Immunsystem zwischen den Geschlechtern zu identifizieren und die Krankheitsdiagnose und -überwachung zu unterstützen. Dies wird die erste vollständige Erfassung aller genetischen Aktivitäten auf Einzelzellebene im zentralen Nervensystem bei der Alzheimer-Krankheit liefern, möglicherweise Aufschluss darüber geben, warum Frauen schwerere Symptome erfahren, und zur Entwicklung geschlechtsspezifischer Ziele für die Behandlung beitragen.

Erst vor kurzem seien solche Bemühungen geflüchtet, um sich auf die Auswirkungen bestimmter Krankheiten zu konzentrieren, sagte Zhang. Sie und ihre Kollegen werden ihre Daten offen teilen und die erste zelluläre Roadmap für eine Schlüsselregion des menschlichen Gehirns erstellen, die an der Alzheimer-Krankheit leidet. Und sie werden in der Lage sein, dieses Modell und technologische Einzelzellunterstützung für andere Forscher bereitzustellen, die an anderen Aspekten der Biologie und Krankheit arbeiten.

„Um Menschen zu helfen, müssen wir zuerst verstehen, was wir sind und was mit uns auf der grundlegendsten Ebene passiert“, sagte Zhang. “Das fängt bei unseren Zellen an.”

Ursprünglich veröffentlicht am 17. März 2020; aktualisiert am 11. Mai 2022

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