Erhöhte Spiegel des PHGDH-Enzyms im Zusammenhang mit der Pathologie der Alzheimer-Krankheit

Erhöhte Konzentrationen eines Enzyms namens PHGDH im Blut älterer Erwachsener könnten ein Frühwarnzeichen für die Alzheimer-Krankheit sein, und eine von der University of California San Diego geleitete Studie liefert neue Beweise, die diese Behauptung stützen. Bei der Analyse von Hirngewebe beobachteten die Forscher einen Trend, der mit ihren früheren Erkenntnissen in Blutproben übereinstimmte: Die Expressionsniveaus des für PHGDH kodierenden Gens waren bei Erwachsenen mit verschiedenen Stadien der Alzheimer-Krankheit durchweg höher, selbst in den frühen Stadien, bevor sich kognitive Symptome manifestierten.

Die Ergebnisse mahnen auch zur Vorsicht vor der Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, die die Aminosäure Serin als Mittel gegen die Alzheimer-Krankheit enthalten. Da PHGDH ein Schlüsselenzym bei der Produktion von Serin ist, deutet die bei Alzheimer-Patienten festgestellte erhöhte PHGDH-Expression darauf hin, dass die Rate der Serinproduktion im Gehirn ebenfalls erhöht ist und daher die Einnahme von zusätzlichem Serin möglicherweise nicht vorteilhaft ist, warnten die Forscher.

Forscher unter der Leitung von Sheng Zhong, Professor für Bioingenieurwesen an der UC San Diego Jacobs School of Engineering, und Xu Chen, Professor für Neurowissenschaften an der UC San Diego School of Medicine, veröffentlichten ihre Ergebnisse am 3 Zellstoffwechsel.

Die neue Studie baut auf früheren Arbeiten von Zhong und Kollegen auf, die erstmals PHGDH als potenziellen Blut-Biomarker für die Alzheimer-Krankheit identifizierten. Die Forscher hatten Blutproben älterer Erwachsener analysiert und etwa zwei Jahre vor der Diagnose der Krankheit einen steilen Anstieg der PHGDH-Genexpression bei Alzheimer-Patienten sowie bei gesunden Personen festgestellt.

Die Ergebnisse waren vielversprechend und die Forscher waren neugierig, ob dieser Anstieg mit dem Gehirn in Verbindung gebracht werden könnte. In ihrer neuen Studie zeigen sie, dass dies tatsächlich der Fall ist.

Es ist aufregend, dass unsere frühere Entdeckung eines Blut-Biomarkers jetzt durch Gehirndaten bestätigt wird. Jetzt haben wir starke Beweise dafür, dass die Veränderungen, die wir im menschlichen Blut sehen, direkt mit Veränderungen im Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit korrelieren.

Sheng Zhong, Professor für Bioingenieurwesen, Jacobs School of Engineering, University of California San Diego

Die Forscher analysierten genetische Daten, die von postmortalen menschlichen Gehirnen von Probanden in vier verschiedenen Forschungskohorten gesammelt wurden, die jeweils aus 40 bis 50 Personen im Alter von 50 Jahren und älter bestanden. Die Probanden bestanden aus Alzheimer-Patienten, sogenannten “asymptomatischen” Personen (Menschen ohne kognitive Probleme und ohne Alzheimer-Diagnose, deren postmortale Gehirnanalysen jedoch frühe Anzeichen von Alzheimer-bedingten Veränderungen zeigten) und gesunden Kontrollpersonen.

Die Ergebnisse zeigten einen konsistenten Anstieg der PHGDH-Expression bei Alzheimer-Patienten und asymptomatischen Personen in allen vier Kohorten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Darüber hinaus waren die Expressionsniveaus höher, je weiter die Krankheit fortgeschritten war. Dieser Trend wurde auch in zwei verschiedenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit beobachtet.

Die Forscher verglichen auch die PHGDH-Expressionsniveaus der Probanden mit ihren Ergebnissen bei zwei verschiedenen klinischen Bewertungen: der Demenz-Bewertungsskala, die das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten einer Person bewertet, und der Braak-Klassifizierung, die den Schweregrad der Alzheimer-Krankheit basierend auf der Hirnpathologie bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression von PHGDH im Gehirn umso höher war, je schlechter die Werte waren.

„Die Tatsache, dass das Expressionsniveau dieses Gens direkt mit den kognitiven Fähigkeiten und der Krankheitspathologie einer Person korreliert, ist bemerkenswert“, sagte Zhong. “In der Lage zu sein, diese beiden komplexen Metriken mit einer einzigen molekularen Messung zu quantifizieren, könnte möglicherweise eine Diagnose erleichtern und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit viel einfacher überwachen.”

Der Fall gegen Serin

Die Ergebnisse haben Auswirkungen auf Serin-Ergänzungen, die zur Verbesserung des Gedächtnisses und der kognitiven Funktion beworben werden. Der Hauptakteur, der für die Herstellung von Serin im Körper verantwortlich ist, ist PHGDH. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass die PHGDH-Expression bei der Alzheimer-Krankheit reduziert ist und dass eine Steigerung der Serinaufnahme bei der Behandlung und Vorbeugung helfen könnte. Klinische Studien sind bereits im Gange, um Serin-Behandlungen bei älteren Erwachsenen mit kognitivem Verfall zu testen.

Aber da ihre Daten durchweg eine erhöhte PHGDH-Expression bei Alzheimer zeigen, gehen die Forscher davon aus, dass die Serinproduktion bei dieser Krankheit wahrscheinlich erhöht sein könnte, im Gegensatz zu dem, was einige andere Gruppen behaupten.

„Jeder, der Serin empfehlen oder einnehmen möchte, um Alzheimer-Symptome zu lindern, sollte Vorsicht walten lassen“, sagte Co-Erstautor Riccardo Calandrelli, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Zhongs Labor.

Nächste Schritte

Die Forscher wollen untersuchen, wie sich die Veränderung der PHGDH-Genexpression auf den Krankheitsverlauf auswirkt. Der Ansatz könnte zu neuen Therapeutika für Alzheimer führen.

Ein von Zhong mitbegründetes Biotechnologie-Startup namens Genemo aus San Diego arbeitet an der Entwicklung eines PHGDH-Bluttests zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Chen, X., et al. (2022) Die PHGDH-Expression nimmt mit dem Fortschreiten der Pathologie und Symptome der Alzheimer-Krankheit zu. Zellstoffwechsel. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.008

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