Forscher entdecken über 40 neue genetische Marker für die Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der häufigsten und beunruhigendsten Demenzerkrankungen. Es wird geschätzt, dass 60 % bis 80 % der AD erblich bedingt sind, was zu einem erheblichen Forschungsaufwand geführt hat, um therapeutische genetische Ziele zu identifizieren, die helfen können, diesen Zustand zu lindern. Neu Naturgenetik Die Studie beschreibt über 70 Genmarker, die mit translationaler Genomik signifikant mit dem AD-Risiko assoziiert zu sein scheinen.

lernen: Neue Einblicke in die genetische Ätiologie der Alzheimer-Krankheit und verwandter Demenzen. Bildnachweis: ART-ur / Shutterstock.com

Über das Studium

In der aktuellen Studie verwendeten die Forscher Daten aus einer neuen Fall-Kontroll-Studie, die mehr als 20.000 Patienten mit einer klinischen AD-Diagnose umfasste, mit mehr als 22.000 Kontrollen aus 15 europäischen Ländern. Darüber hinaus verwendeten die Forscher Daten aus einer Assoziationsstudie auf Genomebene (GWAS) eines Konsortiums aus European Alzheimer & Dementia Biobank (EADB) und Proxy-AD GWAS British Biobank (UKBB).

Studienergebnisse

75 verschiedene Loci wurden für dieses Merkmal der Krankheit identifiziert, von denen 33 zuvor identifiziert und bestätigt wurden, während der Rest neu entdeckt wurde.

Die Pfadanreicherungsanalyse klärte die Rolle mehrerer Tau-bindender Proteine. Dazu gehören Amyloid-Beta-Peptide, ein abnormales Protein, das ein Hauptbestandteil von Amyloid-Plaques ist, die bei Menschen mit AD gefunden werden, sowie Amyloid-Vorläuferprotein (APP) im späten Ausbruch von AD.

Die Identifizierung des ADAM17-Gens, das für Alpha-Sekretase kodiert, als Merkmal von AD/Demenz (ADD) legt eine mögliche Deregulierung des APP-Metabolismus über Nicht-Amyloid-Wege nahe, die letztendlich zur Akkumulation von Amyloid-Protein führen. Die Forscher fanden auch sechs weitere Gene, die wahrscheinlich den APP-Metabolismus modulieren, darunter ICA1, ICA1L, DGKQ und DOC2A.

a, Zusammenfassung der gewichteten Ergebnisse für jede Beweiskategorie für prioritäre Gene in 42 neuen Loci, die für das gesamte Genom relevant sind.  Mit unserer Genpriorisierungsmethode haben wir Gene innerhalb von 1 MB von jeder neuen Leitvariante berücksichtigt und insgesamt 55 Gene in 42 neuen Loci auf zwei verschiedenen Konfidenzniveaus (31 Gene 1 und 24 Gene 2) priorisiert.  Die Quadrate ganz links zeigen die neue Locus-Indexnummer an.  Verschiedene Arten von Beweisen wurden nach sieben verschiedenen Domänen gefärbt, zu denen sie gehörten.  Die gewichteten Ergebnisse für jede Evidenzkategorie werden auf eine Skala von 0 bis 100 skaliert, und die Anteile der mittleren Expression, die für den Zelltyp des menschlichen Gehirns für jedes Gen spezifisch ist, werden ebenfalls auf eine Skala von 0 bis 100 skaliert;  dunklere Farben stehen für höhere Ergebnisse oder höhere Ausdrucksanteile.  Gene der Ebene 1 sind in Dunkelgrün und Gene der Ebene 2 in Hellgrün dargestellt.  Für jeden Locus sind nur die Gene der Stufe 1 und der Stufe 2 gezeigt.Zusätzliche Fig. 35 zeigt die vollständigen Ergebnisse.  MAFs und CADD (v1.6) PHRED-Ergebnisse für seltene und/oder seltene proteinmodifizierende Varianten sind innerhalb der entsprechenden Quadrate weiß hervorgehoben.  b, Pfadanreicherungsanalyse basierend auf einer Liste von Genen erster Ordnung.  Hier werden nur die zehn stärksten Assoziationen angezeigt (laut STRING-Software).  kolok, kolokalizacija;  eQTL, Ausdruck QTL;  eTWAS, eine Assoziationsstudie auf der Ebene von Expressionstranskripten;  GO, Gen-Ontologie;  haQTL, Histonacetylierungs-QTL;  Mo.  Mac., Monozyten und Makrophagen;  sTWAS, eine Assoziationsstudie für das gesamte Transcript;  m/haQTL, QTL-Methylierung/Acetylierung von Histon;  sQTL, QTL-Kopplung;  FDR, Falscherkennungsrate.a, Zusammenfassung der gewichteten Ergebnisse für jede Beweiskategorie für prioritäre Gene in 42 neuen Loci, die für das gesamte Genom relevant sind. Mit unserer Genpriorisierungsmethode haben wir Gene innerhalb von 1 MB von jeder neuen Leitvariante berücksichtigt und insgesamt 55 Gene in 42 neuen Loci auf zwei verschiedenen Konfidenzniveaus (31 Gene 1 und 24 Gene 2) priorisiert. Die Quadrate ganz links zeigen die neue Locus-Indexnummer an. Verschiedene Arten von Beweisen wurden nach sieben verschiedenen Domänen gefärbt, zu denen sie gehörten. Die gewichteten Ergebnisse für jede Evidenzkategorie werden auf eine Skala von 0 bis 100 skaliert, und die Anteile der mittleren Expression, die für den Zelltyp des menschlichen Gehirns für jedes Gen spezifisch ist, werden ebenfalls auf eine Skala von 0 bis 100 skaliert; dunklere Farben stehen für höhere Ergebnisse oder höhere Ausdrucksanteile. Gene der Ebene 1 sind in Dunkelgrün und Gene der Ebene 2 in Hellgrün dargestellt. Für jeden Locus sind nur die Gene der Stufe 1 und der Stufe 2 gezeigt.Zusätzliche Fig. 35 zeigt die vollständigen Ergebnisse. MAFs und CADD (v1.6) PHRED-Ergebnisse für seltene und/oder seltene proteinmodifizierende Varianten sind innerhalb der entsprechenden Quadrate weiß hervorgehoben. b, Pfadanreicherungsanalyse basierend auf einer Liste von Genen erster Ordnung. Hier werden nur die zehn stärksten Assoziationen angezeigt (laut STRING-Software). kolok, kolokalizacija; eQTL, Ausdruck QTL; eTWAS, eine Assoziationsstudie auf der Ebene von Expressionstranskripten; GO, Gen-Ontologie; haQTL, Histonacetylierungs-QTL; Mo. Mac., Monozyten und Makrophagen; sTWAS, eine Assoziationsstudie für das gesamte Transcript; m/haQTL, QTL-Methylierung/Acetylierung von Histon; sQTL, QTL-Kopplung; FDR, Falscherkennungsrate.

Die Rolle der angeborenen Immunität

Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Studie ist, dass bestätigt wurde, dass die angeborene Immunität und die Mikroglia-Aktivierung eine wichtige Rolle bei ADS spielen. Mithilfe der Einzelzell-Expressionsanreicherungsanalyse identifizierten die Wissenschaftler Gene, die in Mikroglia exprimiert werden, darunter RHOH-, BLNK- und SIGLEC11-Level-1-Gene sowie LILRB2- und RASGE1FC-Level-2-Gene. Über 90 % der Expression dieser Gene fand innerhalb der Mikroglia statt.

Sowohl SIGLEC11 als auch LILRB2 sind mit der Bildung von Amyloid-Plaques und dem Vorhandensein von Amyloid-beta-Peptiden assoziiert. Daher sind die aktuellen Erkenntnisse, die die Expression dieser Gene in der Mikroglia von Patienten mit ADD verbinden, signifikant.

Die Rolle der LUBCA

Es wurde festgestellt, dass das Gen für die lineare Ubiquitin-Kettenmontage (LUBAC) an ADS beteiligt ist. Zwei der drei komplementären LUBAC-Terme kodieren für SHARPIN und RBCK1, wobei OTULIN eine regulatorische Rolle spielt. Interessanterweise wurden alle drei dieser Gene in dieser Studie als vorrangige Gene identifiziert.

LUBAC ist die einzige E3-Ligase, die unter Verwendung des N-terminalen Methioninrests von Ubiquitin lineare Ubiquitinketten bildet. Die Ubiquitinierung ist ein wichtiger posttranslationaler Modifikationsprozess, der die Qualität und Quantität von Proteinen reguliert und sie für die Zellgesundheit lebenswichtig macht. Es ist bekannt, dass diese Funktion bei Entzündungen aktiv ist und somit zur angeborenen Immunantwort und Immunität gegen intrazelluläre Pathogene beiträgt.

Tatsächlich kann eine Entzündung von NLRP3, einem Schlüsselelement des angeborenen Immunsystems, nur in Gegenwart von LUBAC aktiviert werden, was es zu einem wichtigen Bestandteil der Regulierung der angeborenen Immunität macht. Die Entzündungsaktivität von NLRP3 ist entscheidend für die Entwicklung von Amyloid-beta in Mausmodellen. Durch die Aktivierung von Mikroglia kann NLRP3 auch für die Tau-Protein-Krankheit verantwortlich sein.

LUBAC beteiligt sich auch an der Autophagie, einem zellulären selbstkontrollierenden Abfallreinigungssystem, das Material recycelt und die Zelle sauber hält. Autophagische Clearance kann durch Modifikation bestimmter neuronaler zytoplasmatischer Einschlüsse durch lineare Ubiquitinketten induziert werden. Dieser Prozess reguliert auch die Signalwege des Tumornekrosefaktors α (TNF-α), obwohl ADAM17, das auch als Enzym zur Umwandlung von TNF-α bekannt ist, auch an der Aktivierung dieses Zytokinsignals beteiligt ist.

TNF-α-Regulation

Der TNF-α-Weg, der zu den bekanntesten immuninflammatorischen Signalwegen gehört, ist auch in anderen Genen enthalten, die als Teil des ADS-Genmarkers identifiziert wurden. Einige davon umfassen die Inhibitorgene TNIP1 und PGRN sowie SPPL2A, das für ein Protein kodiert, das an einem alternativen TNF-α-Sekretionsweg beteiligt ist. Eine solche Hemmung könnte sowohl die Amyloid-Beta- als auch die Tau-Protein-Krankheit reduzieren, wie frühere Forschungsergebnisse vermuten lassen.

Dieser Weg ist wichtig für eine Vielzahl von Gehirnfunktionen, einschließlich der Plastizität neuronaler Synapsen und des pathologischen Verlusts von Gehirnsynapsen. Darüber hinaus interagiert der TNF-α-Weg auch mit dem EGFR-Weg, was darauf hindeuten kann, dass diese beiden Wege während des ADD-Prozesses miteinander verbunden sind.

Kontinuum neurodegenerativer Erkrankungen?

Die sechs Tier-1-Gene in dieser Studie wurden in Mikroglia nicht in hohem Maße exprimiert, was darauf hindeutet, dass viele andere Zelltypen an der ADS-Pathologie beteiligt sind. Tatsächlich sind einige der gleichen Genvarianten kausal mit frontotemporaler Demenz verbunden.

Abgesehen von der Möglichkeit, dass dies daran liegt, dass einige Fälle falsch klassifiziert wurden, ist klar, dass Gene wie GRN und TMEM106B dafür bekannt sind, mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht zu werden. Tatsächlich können sie genetische Risikofaktoren für die Alterung der Großhirnrinde und kognitive Beeinträchtigungen bei Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit darstellen.

Es ist bekannt, dass diese Gene mit erkrankten neuronalen Zuständen bei AD assoziiert sind. Es ist daher durchaus möglich, dass es ein Spektrum von neurodegenerativen Erkrankungen mit zugrunde liegenden gemeinsamen Mechanismen gibt, die durch Gene wie GRN und TMEM106B vermittelt werden, möglicherweise durch ihre Rolle bei der Störung des endosomalen und lysosomalen Handels und der Funktionalität, eine Rolle, über die berichtet wurde. und AD.

Erstellen einer Risikobewertung

Die Forscher verwendeten einen genetischen Risiko-Score (GRS), der aus der Summe der hier identifizierten signifikanten GWAS-Varianten konstruiert wurde. Dieses Ergebnis wurde dann auf populationsbasierte Kohorten angewendet, um einen Zusammenhang mit dem Risiko einer neuen AD und dem Risiko einer Progression von leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) zu AD im Laufe der Zeit aufzuzeigen. Interessanterweise beeinflusste GRS das AD-Risiko unabhängig vom altersbedingten Risiko mit additiven Effekten und war auch unabhängig vom Apolipoprotein E (APOE)-Risiko.

Die Einbeziehung von GRS in das Vorhersagemodell erhöhte die Genauigkeit der Vorhersagen für eine fortschreitende Erkrankung, trotz der Tatsache, dass das Ausmaß des Effekts für die GRS-AD-Assoziation gering war. Das erhöhte Risiko zwischen dem niedrigsten und dem höchsten Dezil war fast doppelt so hoch, wenn GRS eingeschlossen wurde.

Die in dieser Studie beschriebenen neuen Risikovarianten sind mit dem Fortschreiten zu AD assoziiert. Zusammengenommen helfen diese Befunde dabei, Merkmale zwischen Personen mit dem Risiko einer Progression zur Demenz von anderen zu unterscheiden.

Auswirkungen

Andere Wissenschaftler haben vorgeschlagen, dass es weniger als 100 kausale Varianten gibt, die häufig genug sind, um das Gesamtrisiko von AD zu erklären. Wenn ja, hat die aktuelle Studie zu einem großen Teil dieser Varianten beigetragen. Unbekannte Loci können jedoch immer noch das AD-Risiko durch gängige Varianten modulieren.

Obwohl einige seltene Varianten aufgrund unzureichender Darstellung in den verfügbaren Proben übersehen werden können, sind fast alle bekannten seltenen Varianten mit gemeinsamen Varianten verbunden. Es bleibt noch viel zu tun, um das Netzwerk von Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Wechselwirkungen zu entdecken, die das AD-Risiko bestimmen.

Größere GWAS-Studien mit mehreren Personen, an denen viel mehr Personen mit unterschiedlichem Hintergrund beteiligt sind, werden dazu beitragen, GRS zu entwickeln, die für bestimmte Gruppen besser funktionieren. Solche Arbeiten könnten letztlich zur Entwicklung von Gentherapien und personalisierter Medizin bei der Vorbeugung und Behandlung von AD beitragen.

Zeitschriftenreferenz:

  • Bellenguez, C., Kucukali, F., Jansen, IE, et al. (2022). Neue Einblicke in die genetische Ätiologie der Alzheimer-Krankheit und verwandter Demenzen. Naturgenetik. doi: 10.1038 / s41588-022-01024-z.

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