„Gestresste“ Zellen liefern Hinweise, um die Anhäufung toxischer Proteine ​​bei Demenz zu eliminieren

Zusammenfassung: Die Studie enthüllt einen neuen Mechanismus, der den Aufbau von Proteinaggregaten umzukehren scheint, indem er sie neu faltet, anstatt sie zu entfernen.

Quelle: Universität von Cambridge

Es wird oft gesagt, dass ein wenig Stress gut für Sie sein kann. Jetzt haben Wissenschaftler gezeigt, dass dasselbe für Zellen gelten könnte, und einen neu entdeckten Mechanismus aufgedeckt, der dazu beitragen könnte, die Bildung von Proteinknäueln zu verhindern, die häufig bei Demenz auftreten.

Ein Merkmal von Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson – zusammenfassend bekannt als neurodegenerative Erkrankungen – ist die Bildung von fehlgefalteten Proteinen. Diese Proteine, wie Amyloid und Tau bei der Alzheimer-Krankheit, bilden „Aggregate“, die Nervenzellen im Gehirn irreversibel schädigen können.

Die Proteinfaltung ist ein normaler Prozess im Körper, und bei gesunden Menschen führen die Zellen eine Art Qualitätskontrolle durch, um sicherzustellen, dass Proteine ​​richtig gefaltet und fehlgefaltete Proteine ​​zerstört werden. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wird dieses System jedoch beeinträchtigt, mit möglicherweise verheerenden Folgen.

Da die Weltbevölkerung immer älter wird, erkranken immer mehr Menschen an Demenz, was die Suche nach wirksamen Medikamenten immer dringender macht. Der Fortschritt war jedoch langsam, da noch keine Medikamente verfügbar sind, die die Ansammlung von Aggregaten verhindern oder entfernen können.

In einer heute veröffentlichten Studie in Naturkommunikationhat ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern des UK Dementia Research Institute, University of Cambridge, einen neuen Mechanismus identifiziert, der den Aufbau von Aggregaten umzukehren scheint, indem er sie nicht vollständig eliminiert, sondern indem er sie „neu faltet“.

„Genau wie wenn wir durch eine hohe Arbeitsbelastung gestresst werden, können auch Zellen ‚gestresst‘ werden, wenn sie aufgefordert werden, eine große Menge Protein zu produzieren“, erklärt Dr. Edward Avezov vom UK Dementia Research Institute an der University of Cambridge.

„Dafür kann es viele Gründe geben, zum Beispiel wenn sie als Reaktion auf eine Infektion Antikörper produzieren. Wir konzentrierten uns darauf, eine Zellkomponente zu stressen, die als endoplasmatisches Retikulum bekannt ist und für die Produktion von etwa einem Drittel unserer Proteine ​​verantwortlich ist – und gingen davon aus, dass dieser Stress eine Fehlfaltung verursachen könnte.“

Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist eine Membranstruktur, die in Säugetierzellen vorkommt. Es erfüllt eine Reihe wichtiger Funktionen, einschließlich der Synthese, Faltung, Modifikation und des Transports von Proteinen, die auf der Oberfläche oder außerhalb der Zelle benötigt werden.

DR. Avezov und Kollegen stellten die Hypothese auf, dass eine Belastung des ER zu einer Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen führen könnte, indem seine Fähigkeit, richtig zu funktionieren, verringert wird, was zu einer erhöhten Aggregation führt.

Sie waren überrascht, als sie feststellten, dass das Gegenteil der Fall war.

„Wir waren erstaunt, als wir feststellten, dass die Belastung der Zelle die Aggregate tatsächlich eliminierte – nicht durch Abbau oder Beseitigung, sondern durch Auflösen der Aggregate, wodurch sie sich möglicherweise wieder richtig falten konnten“, sagte Dr. Avezov.

„Wenn wir einen Weg finden, diesen Mechanismus zu wecken, ohne die Zellen zu belasten – was mehr Schaden als Nutzen anrichten könnte – dann könnten wir vielleicht einen Weg finden, einige Demenzen zu behandeln.“

Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist eine Membranstruktur, die in Säugetierzellen vorkommt. Es erfüllt eine Reihe wichtiger Funktionen, einschließlich der Synthese, Faltung, Modifikation und des Transports von Proteinen, die auf der Oberfläche oder außerhalb der Zelle benötigt werden. Das Bild ist gemeinfrei

Die Hauptkomponente dieses Mechanismus scheint zu einer Klasse von Proteinen zu gehören, die als Hitzeschockproteine ​​(HSPs) bekannt sind, von denen mehr gebildet werden, wenn Zellen Temperaturen ausgesetzt werden, die über ihrer normalen Wachstumstemperatur liegen, und als Reaktion auf Stress.

DR. Avezov spekuliert, dass dies helfen könnte, eine der ungewöhnlicheren Beobachtungen auf dem Gebiet der Demenzforschung zu erklären. „Es gibt einige neuere Studien mit Menschen in skandinavischen Ländern, die regelmäßig in die Sauna gehen, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise ein geringeres Risiko haben, an Demenz zu erkranken. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass dieser milde Stress eine höhere Aktivität von HSPs auslöst und dabei hilft, verhedderte Proteine ​​zu korrigieren.“

Einer der Faktoren, der dieses Forschungsgebiet bisher behindert hat, war die Unfähigkeit, diese Prozesse in lebenden Zellen sichtbar zu machen. In Zusammenarbeit mit Teams der Pennsylvania State University und der University of the Algarve hat das Team eine Technik entwickelt, die es ihnen ermöglicht, Proteinfehlfaltungen in lebenden Zellen zu erkennen. Es beruht auf der Messung von Lichtmustern einer leuchtenden Chemikalie über einen Zeitraum von Nanosekunden – einer Milliardstel Sekunde.

„Es ist faszinierend, wie die Messung der Fluoreszenzlebensdauer unserer Sonde im Nanosekundenbereich unter einem laserbetriebenen Mikroskop die ansonsten unsichtbaren Aggregate innerhalb der Zelle offensichtlich macht“, sagte Professor Eduardo Melo, einer der führenden Autoren, von der Universität Algarve, Portugal.

Über diese Neuigkeiten aus der Neurologieforschung

Autor: Pressebüro
Quelle: Universität von Cambridge
Kontakt: Pressestelle – Universität Cambridge
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Ursprüngliche Forschung: Uneingeschränkter Zugang.
BiP-katalysierte Stress-induzierte Protein-Disaggregation im Endoplasmatischen Retikulum„Von Edward Avezov et al. Naturkommunikation


Abstrakt

Siehe auch

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BiP-katalysierte Stress-induzierte Protein-Disaggregation im Endoplasmatischen Retikulum

Die Proteinsynthese wird durch zelluläre Maschinen unterstützt, die sicherstellen, dass sich Polypeptide in ihre native Konformation falten, während falsch gefaltete, zur Aggregation neigende Arten eliminiert werden. Proteinaggregation liegt Pathologien einschließlich Neurodegeneration zugrunde.

Die Bildung von Aggregaten wird durch molekulare Chaperone antagonisiert, wobei die zytoplasmatische Maschinerie unlösliche Proteinaggregate auflöst. Es ist jedoch unbekannt, ob ein analoges Disaggregationssystem im Endoplasmatischen Retikulum (ER) existiert, wo ~ 30 % des Proteoms synthetisiert werden.

Hier zeigen wir, dass das ER einer Vielzahl von Säugetierzelltypen, einschließlich Neuronen, mit der Fähigkeit ausgestattet ist, Proteinaggregate unter Stress aufzulösen.

Unter Verwendung eines speziell entwickelten Proteinaggregations-Sondierungssystems mit suborganellarer Auflösung beobachten wir eine Steady-State-Aggregatakkumulation im ER. Die pharmakologische Induktion von ER-Stress erhöht die Aggregate nicht, sondern stimuliert vielmehr ihre Clearance innerhalb von Stunden.

Wir zeigen, dass diese Dissagregationsaktivität durch das Stress-responsive ER-Molekular-Chaperon – BiP – katalysiert wird. Diese Arbeit enthüllt einen bisher unbekannten, nicht redundanten Strang der Proteostase-wiederherstellenden ER-Stressantwort.

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