Gezielte Arzneimittelabgabesysteme, die aus Lama-Nanokörpern entwickelt wurden

In „Proof-of-Concept“-Experimenten mit Maus- und menschlichen Zellen und Geweben sagten Forscher von Johns Hopkins Medicine, dass sie winzige Proteine, sogenannte Nanobodies, entwickelt haben, die von Lama-Antikörpern abgeleitet sind und möglicherweise verwendet werden könnten, um zielgerichtete Medikamente an menschliche Muskelzellen zu liefern. Die Forscher sagen, dass die Fähigkeit, solche Gewebe genauer anzuvisieren, die Suche nach sichereren, effizienteren Wegen zur Linderung von Schmerzen während der Operation, zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und zur Kontrolle von Anfällen vorantreiben könnte.

Die Ergebnisse der Experimente wurden am 2. Februar veröffentlicht. 21 Zoll das Journal of Biological Chemistry.

Wissenschaftler wissen nicht, warum sie nur bei einigen Arten wie den Kameliden und Haien vorkommen, aber seit ihrer Entdeckung in den 1980er Jahrenhaben Forscher sie mit gemischtem Erfolg für den Einsatz als Forschungswerkzeug und Abgabesystem für Krebsmedikamente untersucht.

Forscher von Johns Hopkins waren sich solcher Experimente bewusst und vermuteten, dass Nanobodies hilfreich sein könnten, um sich an die Natriumionenkanäle einer Zelle zu binden, die als eine Art Schalter fungieren, der chemische Signale leiten kann, die Muskelzellen ein- oder ausschalten.

Neun Varianten dieser Schalter kommen im menschlichen Körper vor, jede spezifisch für eine Gewebeart wie Muskel oder Nerv. Da die Kanalproteine ​​untereinander nur geringe Unterschiede aufweisen, können die meisten Medikamente nicht zwischen ihnen unterscheiden, was ein Sicherheitsrisiko darstellt, wenn versucht wird, sie mit Arzneimitteln wie Anästhetika zu verwenden. Vorhandene Medikamente, so die Forscher, blockieren Schmerzen und beruhigen einen Patienten, indem sie die Natriumionenkanäle in Nerven und Skelettmuskel „abschalten“, können aber auch die Herzfrequenz gefährlich senken und den Herzrhythmus stören.

Andere Studien, sagen die Forscher von Johns Hopkins Medicine, haben tatsächlich gezeigt, dass Nanokörper verwendet werden können, um eine Fracht zu transportieren, eine Fähigkeit, die die Bemühungen vorantreiben könnte, Medikamente an bestimmte Natriumionenkanäle zu liefern und solche Nebenwirkungen zu eliminieren.

„Deshalb sind Kliniker und Pharmaunternehmen daran interessiert, Medikamente zu finden, die diese Kanäle deutlich modulieren können – entweder um sie ein- oder auszuschalten“, sagt er. Sandra Gabelli, Ph.D.außerordentlicher Professor für Medizin an der Johns Hopkins University School of Medicine.

Gabelli erkannte, dass die geringe Größe von Nanokörpern es ihnen ermöglichen könnte, an Bereiche zu binden, die für größere Moleküle unzugänglich sind, wie größere Antikörper, die häufig für ähnliche Anwendungen verwendet werden.

In ihren Proof-of-Concept-Experimenten durchsuchte Gabellis Forschungsteam eine sehr große Bibliothek von 10 Millionen Nanokörpern, um sie als Protein-Biologika zu entwickeln, die potenziell zwischen den Natriumionenkanälen in den Muskeln und denen in den Nerven unterscheiden könnten.

In Zusammenarbeit mit Manu Ben-Johny von der Columbia University befestigten die Forscher ein fluoreszierendes „Reporter“-Molekül an den Nanobodies, das aufleuchtet, wenn es mit dem Natriumkanal interagiert. Durch die Überwachung des Leuchtens fanden die Forscher heraus, dass zwei Nanokörper, Nb17 und Nb82, an den Natriumionenkanälen haften, die spezifisch für den Skelettmuskel und den Herzmuskel sind.

Die Forscher testeten auch die Stabilität der Nanobodies bei verschiedenen Temperaturen, ein Schlüsselfaktor bei der Entwicklung und Auslieferung von Medikamenten an Kliniken. Das Forschungsteam fand heraus, dass Nob17- und Nb82-Nanobodies gegen Temperaturen von bis zu 168,8 bzw. 150,8 Grad Fahrenheit beständig waren, was darauf hinweist, dass diese Nanobodies unter normalen Bedingungen lagerstabil bleiben würden.

Als nächstes planen die Forscher, den Nanokörper und die aneinander gebundenen Natriumionenkanäle abzubilden, um mehr darüber zu erfahren, wie diese Wechselwirkung funktioniert.

Verweise: Srinivasan L., Alzogaray V., Selvakumar D., et al. Entwicklung hochaffiner Nanobodies, die spezifisch für NaV1.4- und NaV1.5-spannungsgesteuerte Natriumkanal-Isoformen sind. JBiolChem. 2022, 298 (4). doi: 10.1016 / j.jbc.2022.101763

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