Karte der Netzhautzellen könnte präzise Therapien für Erblindungskrankheiten vorantreiben

Newswise – Forscher haben deutliche Unterschiede zwischen den Zellen identifiziert, die ein Gewebe in der Netzhaut bilden, das für die menschliche visuelle Wahrnehmung von entscheidender Bedeutung ist. Die Wissenschaftler des National Eye Institute (NEI) entdeckten fünf Subpopulationen des retinalen Pigmentepithels (RPE) – einer Gewebeschicht, die die lichtempfindlichen Photorezeptoren der Netzhaut nährt und unterstützt. Mithilfe künstlicher Intelligenz analysierten die Forscher Bilder von RPE mit Einzelzellauflösung, um eine Referenzkarte zu erstellen, die jede Subpopulation im Auge lokalisiert. Ein Bericht über die Forschung, veröffentlicht in Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Diese Ergebnisse bieten einen einzigartigen Rahmen, um verschiedene Subpopulationen von RPE-Zellen und ihre Anfälligkeit für Netzhauterkrankungen zu verstehen und gezielte Therapien zu ihrer Behandlung zu entwickeln“, sagte Michael F. Chiang, MD, Direktor des NEI, part der National Institutes of Health.

„Die Ergebnisse werden uns dabei helfen, präzisere Zell- und Gentherapien für bestimmte degenerative Augenerkrankungen zu entwickeln“, sagte der leitende Forscher der Studie, Kapil Bharti, Ph.D., der die NEI-Abteilung für Augen- und Stammzelltranslationsforschung leitet.

Das Sehen beginnt, wenn Licht auf die Stäbchen- und Zapfen-Fotorezeptoren trifft, die die Netzhaut im Augenhintergrund auskleiden. Einmal aktiviert, senden Photorezeptoren Signale durch ein komplexes Netzwerk anderer retinaler Neuronen, die am Sehnerv zusammenlaufen, bevor sie zu verschiedenen Zentren im Gehirn wandern. Das RPE sitzt als Monoschicht unter den Photorezeptoren, eine Zelle tief.

Alter und Krankheit können Stoffwechselveränderungen in RPE-Zellen verursachen, die zu einer Degeneration der Photorezeptoren führen können. Die Auswirkungen dieser RPE-Veränderungen auf das Sehvermögen variieren dramatisch je nach Schweregrad und wo sich die RPE-Zellen in der Netzhaut befinden. Beispielsweise betrifft die spät einsetzende Netzhautdegeneration (L-ORD) hauptsächlich die periphere Netzhaut und damit das periphere Sehen. Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD), eine der Hauptursachen für Sehverlust, betrifft hauptsächlich RPE-Zellen in der Makula, die für das zentrale Sehen von entscheidender Bedeutung sind.

Bharti und Kollegen versuchten herauszufinden, ob es verschiedene RPE-Subpopulationen gibt, die das breite Spektrum der Phänotypen von Netzhauterkrankungen erklären könnten.

Das Team verwendete künstliche Intelligenz (KI), um die RPE-Zellmorphometrie, die äußere Form und die Abmessungen jeder Zelle zu analysieren. Sie trainierten einen Computer mit fluoreszierend markierten Bildern von RPE, um die gesamte menschliche RPE-Monoschicht von neun Leichenspendern ohne Vorgeschichte einer signifikanten Augenerkrankung zu analysieren.

Morphometriemerkmale wurden für jede RPE-Zelle berechnet – im Durchschnitt etwa 2,8 Millionen Zellen pro Spender; Insgesamt wurden 47,6 Millionen Zellen analysiert. Der Algorithmus bewertete die Fläche jeder Zelle, das Seitenverhältnis (Breite zu Höhe), die Hexagonalität und die Anzahl der Nachbarn. Frühere Studien hatten nahegelegt, dass die RPE-Funktion an die Enge der Zellverbindungen gebunden ist; Je überfüllter, desto besser für die Anzeige der Zellgesundheit.

Basierend auf Morphometrie identifizierten sie fünf verschiedene RPE-Zell-Subpopulationen, die als P1-P5 bezeichnet werden und in konzentrischen Kreisen um die Fovea angeordnet sind, die das Zentrum der Makula und die lichtempfindlichste Region der Netzhaut ist. Im Vergleich zu RPE in der Peripherie sind foveale RPE tendenziell perfekt hexagonal und kompakter angeordnet, mit einer höheren Anzahl benachbarter Zellen.

Unerwarteterweise entdeckten sie, dass die periphere Netzhaut einen Ring von RPE-Zellen (P4) mit einem Zellbereich enthält, der dem RPE in und um die Makula sehr ähnlich ist.

„Das Vorhandensein der P4-Subpopulation unterstreicht die Vielfalt innerhalb der Netzhautperipherie, was darauf hindeutet, dass es funktionelle Unterschiede zwischen den RPE geben könnte, die uns derzeit nicht bekannt sind“, sagte der Erstautor der Studie, Davide Ortolan, Ph.D. ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in der NEI-Abteilung für Augen- und Stammzelltranslationsforschung. “Zukünftige Studien sind erforderlich, um uns dabei zu helfen, die Rolle dieser Subpopulation zu verstehen.”

Als nächstes analysierten sie RPE von Leichen mit AMD. Foveales (P1) RPE fehlte tendenziell aufgrund von Krankheitsschäden, und die Unterschiede zwischen den Zellen in den P2-P5-Subpopulationen waren statistisch nicht signifikant. Insgesamt neigten die AMD-RPE-Subpopulationen dazu, im Vergleich zu RPE-Zellen, die nicht von AMD betroffen waren, verlängert zu sein.

Um die Hypothese weiter zu testen, dass verschiedene Netzhautdegenerationen spezifische RPE-Subpopulationen beeinflussen, analysierten sie Ultraweitfeld-Fundus-Autofluoreszenzbilder von Patienten, die an Choroiderämie, L-ORD oder einer Netzhautdegeneration ohne identifizierte molekulare Ursache leiden. Obwohl diese Studien zu einem einzigen Zeitpunkt durchgeführt wurden, zeigten sie dennoch, dass verschiedene RPE-Subpopulationen anfällig für verschiedene Arten von degenerativen Erkrankungen der Netzhaut sind.

„Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass KI Veränderungen in der RPE-Zellmorphometrie erkennen kann, bevor sich eine sichtbare Degeneration entwickelt“, sagte Ortolan.

Altersbedingte morphometrische Veränderungen können auch in einigen RPE-Subpopulationen auftreten, bevor sie in anderen nachweisbar sind. Diese Ergebnisse werden dazu beitragen, zukünftige Studien mit nichtinvasiven Bildgebungstechnologien wie adaptiver Optik zu informieren, die Netzhautzellen in beispielloser Detailgenauigkeit auflösen und möglicherweise zur Vorhersage von Veränderungen der RPE-Gesundheit bei lebenden Patienten verwendet werden könnten.

Die Studie wurde vom NEI Intramural Research Program finanziert.

Verweise:

Ortolan D, Sharma R, Volkov A, Maminishkis A, Hotaling NA, Huryn LA, Cukras C, Di Marco S, Bisti S, Bharti K. „Single Cell-Resolution Map of Human Retina Pigment Epithelium Helps Discover Subpopulations with Different Disease Sensitivity“ . Veröffentlicht am 6. Mai 2022 in PNAS. https://doi.org/10.1073/pnas.2117553119

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