Laborgezüchtetes Gehirnexperiment kehrt die Auswirkungen von Autismus-verknüpften Genen um

Wissenschaftler haben Veränderungen in der neurologischen Struktur entdeckt, die dem zugrunde liegen könnten Autismus-Spektrum-Störung bekannt als Pitt-Hopkins-Syndromdank der Hilfe von im Labor gezüchteten Gehirnen, die aus menschlichen Zellen entwickelt wurden.

Darüber hinaus konnten die Forscher verlorene genetische Funktionen durch den Einsatz von zwei verschiedenen Gentherapiestrategien wiederherstellen – ein Hinweis auf die Möglichkeit von Behandlungen, die den Betroffenen eines Tages neue Optionen zur Verbesserung ihrer Lebensqualität bieten könnten.

Das Pitt-Hopkins-Syndrom ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die auf eine Mutation in einem DNA-Management-Gen namens Transkriptionsfaktor 4 (TCF4). Klassifiziert auf der Autismus Aufgrund seiner schwerwiegenden Auswirkungen auf die motorischen Fähigkeiten und die sensorische Integration ist es ein komplexer Zustand, der sich in einer Reihe von Schweregraden zeigt.

Darüber hinaus sind Veränderungen im TCF4-Gen mit anderen Formen von Autismus und verschiedenen neurologischen Entwicklungsbedingungen verbunden, darunter Schizophrenie.

Trotz seiner klaren Bedeutung für die Entwicklung unseres Gehirns wissen wir überraschend wenig über die Mechanismen des Gens, weder in seiner typischen noch in seiner mutierten Form.

Forscher der University of Campinas in Spanien und der University of California San Diego (UC San Diego) wollten dies ändern, indem sie die Funktionsweise von Genen in einer Umgebung untersuchten, die einem sich entwickelnden Gehirn so nahe kommt, wie es ethisch möglich ist.

Hautzellen, die Freiwilligen mit einer Diagnose des Pitt-Hopkins-Syndroms entnommen wurden, wurden umprogrammiert Stammzellen die die Grundlage einer hirnähnlichen Masse bildeten, die als kortikales Organoid des Gehirns bezeichnet wird.

Organoide sind vereinfachte Versionen eines echten Gehirns, die nicht in der Lage sind, alle Funktionen zu erfüllen, die von einem echten Organ erwartet werden. Dennoch helfen sie Forschern, Aspekte des Gehirns zu untersuchen, indem sie Merkmale wie die Reihenfolge der Gewebeentwicklung und die Kaskade chemischer Auslöser demonstrieren, die wir in einem wachsenden Fötus sehen könnten.

Durch die Untersuchung des Fortschritts von Geweben mit mutierten Versionen von TCF4, die Personen mit Pitt-Hopkins-Syndrom entnommen wurden, und durch den Vergleich mit Geweben mit typischeren TCF4-Genen konnten die Forscher Veränderungen in der Gewebestruktur und -funktion kartieren.

„Auch ohne Mikroskop konnte man erkennen, welches Gehirnorganoid die Mutation hatte“, sagt Kinderarzt Alysson R. Muotri von der UC San Diego.

Die mit atypischen TCF4-Genen erzeugten Massen waren zum einen merklich kleiner als die Kontrollorganoide, wobei einige eine polarisierte Verzerrung in ihrer allgemeinen Struktur zeigten.

Die Forscher entdeckten auch, dass die Version des Gens, das für das Pitt-Hopkins-Syndrom verantwortlich ist, die Vorläuferzellen einfriert, die verschiedene Arten von Neuronen hervorbringen, wodurch ihre Fähigkeit zur Diversifizierung beeinträchtigt wird.

Dies führt zu einer Verringerung der Anzahl von Neuronen im Kortex sowie zu einem Abfall ihrer Aktivität – zwei Faktoren, die helfen könnten, die tieferen Unterschiede in Gehirnen mit Autismus oder Schizophrenie zu erklären.

Ein Teil der Ursache für diesen Rückgang der neuralen Differenzierung scheint ein Rückgang einer bestimmten Art von Signalübertragung zu sein, die über Zellmembranen hinweg auftritt.

Durch die künstliche Unterstützung dieses Signals durch zielgerichtete Pharmazeutika stellten die Forscher fest, dass sie zumindest einen Teil der neuralen Diversität und elektrischen Aktivität in die kortikalen Bereiche der Organoide zurückführen konnten.

Die genetische Korrektur der TCF4-Mutationen in Geweben kehrte auch die Auswirkungen der Mutation um, wodurch die Organoide, die aus Freiwilligen mit Pitt-Hopkins-Syndrom konstruiert wurden, Kontroll-Organoiden ähnlicher aussahen.

„Die Tatsache, dass wir dieses eine Gen korrigieren können und sich das gesamte neurale System selbst auf funktioneller Ebene wiederherstellt, ist erstaunlich.“ sagt Muotri.

Es ist eine kleine Schlüsselinformation, die eines Tages zu einigen revolutionären Therapien führen könnte, obwohl dieser Tag noch weit entfernt ist.

Organoide sind keine voll funktionsfähigen Gehirne, was viel Raum für übersehene Faktoren lässt, die die Sache erschweren könnten.

Noch wichtiger ist, dass Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie erst nach der Geburt offensichtlich werden. Ohne zu wissen, wie sich Veränderungen in der Differenzierung und Aktivität von Nerven auf die Funktion eines voll ausgebildeten Gehirns auswirken, ist es unmöglich, den Wert solcher Therapien einzuschätzen.

Aber während es ein kleiner Schritt ist, um zu verstehen, wie sich einige neurologische Entwicklungsstörungen entwickeln, ist es auch ein Durchbruch, der den Betroffenen des mutierten Gens die Wahl geben könnte, wie sie mit ihrem Wohlbefinden umgehen.

„Für diese Kinder und ihre Angehörigen wäre jede Verbesserung der motorisch-kognitiven Funktion und der Lebensqualität einen Versuch wert“, sagt Muotri.

Diese Studie wurde veröffentlicht in Naturkommunikation.

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