Plasma-Neurofilament-Licht zeigt mehrere Assoziationen mit dem Fortschreiten der Behinderung bei progressiver Multipler Sklerose

In einer verblindeten Post-hoc-Analyse von 2 Phase-3-Studien mit Patienten mit progressiver Multipler Sklerose (MS) fanden die Forscher heraus, dass Plasma-Neurofilament-Licht (pNfL)-Spiegel mit dem zukünftigen Fortschreiten der Behinderung, dem kognitiven Verfall und dem Verlust des Gehirnvolumens in einer Umgebung mit wenig assoziiert waren oder keine Anzeichen einer akuten Krankheitsaktivität zu Studienbeginn.1

Unter Verwendung der zulassungsrelevanten EXPAND-Studie (NCT01665144) zur sekundär progredienten MS (SPMS) und der INFORMS-Studie (NCT00731692) zur primär progredienten MS (PPMS) wurden höhere pNfL-Ausgangswerte mit höherem Alter, höherem Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Score, mehr gadoliniumverstärkende (Gd+) Läsionen und eine höhere T2-Läsionslast (alle P <.05). Basierend auf diesen Ergebnissen kamen der leitende Prüfarzt David Leppert, MD, Professor für Neurologie, Universität Basel, und Kollegen zu dem Schluss, dass pNfL ein potenzieller Wirksamkeitsendpunkt in frühen Behandlungsstudien bei progressiver MS sein könnte.

„Die frühe klinische Entwicklung von PMS [progressive MS] könnten von sensiblen und dynamischen Phase-2-Endpunktmessungen profitieren, die besser mit den interessierenden klinischen Ergebnissen assoziiert sind als derzeit etablierte klinische und MRT-Tools “, schrieben Leppert et al. „Basierend auf der Beobachtung eines prognostischen Effekts von pNfL auf Hirnvolumenveränderungen und Behinderungsergebnisse in unserer Studie und angesichts der Tatsache, dass Behandlungseffekte auf pNfL durch relativ kleinere Stichprobengrößen gezeigt werden können, könnte pNfL plausibel sein, wenn die erwarteten Behandlungseffekte größer sind und praktikabler Biomarker bei progressiver MS. Darüber hinaus sind pNfL-Messungen minimalinvasiv und relativ kostengünstig.“1

Bei der Analyse wurden insgesamt 4185 Proben von 1452 Patienten mit SPMS und 1171 Proben von 378 Patienten mit PPMS unter Verwendung des Single-Molecule-Array-Homebrew-Simoa-Immunassays quantifiziert. Sie repräsentierten 88 % bzw. 39 % der Patienten, die insgesamt in retrospektive Studien aufgenommen wurden. pNfL-Spiegel, die zu Studienbeginn entweder als hoch (≥30 pg/ml) oder niedrig (<30 pg/ml) eingestuft wurden, waren bei Patienten mit SPMS (geomean, 32,1 pg/ml) höher als bei Patienten mit PPMS (22,0 pg/ml; P < 0,0001) zu Studienbeginn.

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Bei linearen Regressionsmodellen waren hohe pNfL-Werte zu Studienbeginn stark und unabhängig mit einem hohen T2-Läsionsvolumen zu Studienbeginn verbunden, was durch 0,7 % bzw. 1,4 % höhere Werte pro cm3 T2-Läsion bei Patienten mit SPMS bzw. PPMS angezeigt wird. Diese Werte waren auch mit Schüben in den vorangegangenen 2 Jahren in der SPMS-Gruppe assoziiert, waren jedoch nicht mit Faktoren wie Geschlecht, Krankheitsdauer, normalisiertem Gehirnvolumen und vorheriger Behandlung assoziiert.

Das Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression nach 3 Monaten (3mCDP) war in der SPMS- bzw. PPMS-Gruppe mit höheren pNfL-Werten um 32 % bzw. 49 % erhöht. Bei Stratifizierung nach Behandlungsgruppen in EXPAND waren hohe pNfL-Ausgangswerte in der Siponimod-Gruppe, dem verwendeten Studienmedikament, mit einem größeren Risiko für 3mCDP-Ereignisse verbunden (Hazard-Risiko [HR], 1,32; 95 % KI, 1,03–1,69; P = 0,0312). Darüber hinaus waren hohe pNfL-Spiegel mit einem um 26 % bzw. 48 % erhöhten Risiko für 6-Monats-CDP (6mCDP) bei SPMS verbundenP = 0,0417) und in PPMSP = 0,0431).

Bei Patienten mit PPMS war das Risiko einer Rollstuhlabhängigkeit, belegt durch Werte von mindestens 7 auf dem EDSS, um 197 % erhöht bei Patienten mit hohem Ausgangs-pNfL (P = 0,0031). In der SPMS-Gruppe waren hohe Ausgangs-pNfL-Werte mit einem Risiko der Rollstuhlabhängigkeit verbunden, das numerisch um 50 % höher war als bei Patienten mit niedrigem pNfL (P = 0,0737). Insgesamt fanden die Forscher keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Behandlung und pNfL, was darauf hindeutet, dass „pNfL unabhängig von der Therapie eine Prognose für das Fortschreiten der Behinderung war“, schrieben sie.

Die pNfL-Ausgangswerte zeigten auch eine Wirkung auf die Gehirnvolumenraten sowohl bei den SPMS- als auch bei den PPMS-Patientenpopulationen. In den Monaten 12 und 24 war diese Assoziation bei Patienten ohne Gd + -Läsionen zu Studienbeginn aufrechterhalten. Die Forscher beobachteten zu den gleichen Zeitpunkten auch eine ausgeprägtere Hirnatrophie bei Patienten mit SPMS, die unabhängig von Schüben vor der Baseline hohe pNfL-Werte zu Studienbeginn aufwiesen.

In den Monaten 12, 24 und 36 reduzierte die Behandlung mit Siponimod und Fingolimod die pNfL-Spiegel im Vergleich zu Placebo in beiden Populationen signifikant. Eine Kombination aus hohem pNfL und Alter blieb am Ende der Studie der stärkste prognostische Faktor für einen hohen pNfL; dies galt auch für ein hohes T2-Läsionsvolumen zu Studienbeginn sowie für das Auftreten neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen während der Studien. „Bemerkenswerterweise hatten Patienten mit einem 6mCDP-Ereignis während der EXPAND-Studie am Ende der Studie einen um 9 % höheren pNfL-Wert, unabhängig von der klinischen oder MRT-Aktivität während der Studie“, 1 betonten die Forscher.

VERWEISE
1. D. Leppert, H. Kropshofer, DA Häring, et al. Blood Neurofilament Light bei progressiver Multipler Sklerose: Post-hoc-Analyse von 2 randomisierten kontrollierten Studien. Neurologie. Online veröffentlicht am 4. April 2022. doi: 10.1212 / WNL.0000000000020058

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