SARS-CoV-2 Omicron entgeht der Immunantwort aufgrund hoher ACE2-Affinität und geringer Antikörperspezifität

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Impfungenenthüllten Forscher, wie das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) Omicron neutralisierenden Antikörpern (nAbs) entgeht.

Zwei Tage nach der ersten Meldung am 24. November 2021 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) SARS-CoV-2 Omicron als besorgniserregende Variante (VOC) eingestuft. Die WHO schätzte angesichts des hohen Risikos, dass sich die COVID-19-Pandemie weltweit fortsetzt, und eines wesentlich höheren R-Werts von Omicron als Delta VOC ein potenziell höheres Gefahrenrisiko für Omicron VOC ein.

Vorläufige Studien zeigten ein erhöhtes Risiko für Reinfektionen und Durchbruchinfektionen mit der Omicron-Variante. Dennoch verlief die durch die Omicron-Variante verursachte Krankheit relativ mild, und die Gesundheitseinrichtungen blieben trotz der enormen Infektionswelle funktionsfähig. Daher ist es möglich, dass die Pandemie durch die weltweite Ausbreitung von Omicron VOC und die daraus resultierende breite Immunisierung mit einer deutlich reduzierten Schwere und Sterblichkeit der Krankheit endet.

Studien: Erhöhte Rezeptoraffinität und verringerte Erkennung durch spezifische Antikörper tragen zur Immunflucht der SARS-CoV-2-Variante Omicron bei. Bildnachweis: Orpheus FX / Shutterstock

Über das Studium

In der vorliegenden Studie berichteten die Forscher über die Mechanismen, die der erhöhten Übertragbarkeit und Resistenz gegen infektions- oder impfstoffinduzierte Antikörper der SARS-CoV-2-Omicron-Variante zugrunde liegen. Serumproben wurden von rekonvaleszenten Personen, die mit dem SARS-CoV-2-Wuhan-Stamm infiziert waren, doppelt geimpften Personen und geboosterten Personen entnommen. Die Teilnehmer erhielten BNT162b2- oder mRNA-1273-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Impfstoffe.

Die Bindungskinetik von Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE2): Rezeptorbindungsdomäne (RBD) wurde bewertet. Hochpräzise Streptavidin (SAX)-Biosensoren wurden mit biotinyliertem ACE2 beladen und später mit Biocytin gequencht. Es wurde eine Reihenverdünnung von RBD in Kinetikpuffer (KB) durchgeführt. Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISAs) wurden durchgeführt, und ein auf Bioschicht-Interferometrie (BLI) basierender Assay wurde verwendet, um die Fähigkeit von Serumproben zu testen, mit ACE2 um die Bindung an RBDs von Wildtyp (WT), Delta und Omicron zu konkurrieren Varianten.

Hitzeinaktivierte Serumproben wurden verdünnt und mit einer mittleren Gewebekultur-Infektionsdosis von 100 (TCID50) der SARS-CoV-2 WT-, Delta- oder Omicron-Variante. Als nächstes wurde diese Mischung (Serum + Virus) zu Vero-Zellen gegeben, vier Tage lang inkubiert und auf zytopathische Wirkung (CPE) geprüft. Die Autoren drückten neutralisierende Titer als die höchste Verdünnung der Seren aus, die CPE vollständig hemmt. Die statistische Signifikanz wurde unter Verwendung des gepaarten oder ungepaarten Student-t-Tests gemessen.

ACE2-Spike-Interaktion und Mutationen in RBD von B.1.617.2 (Delta) und B.1.1.529 (Omicron).  (A) S-Monomer (blaues Band und Oberfläche), gebunden an ACE2-Ektodomäne (gelbe Oberfläche).  (B) Detail von (A), Hervorhebung der mutierten Reste (orange Stäbchen) in Delta.  (C) Dasselbe wie in (B), aber Hervorhebung der mutierten Reste in Omicron.  Aus den PDB-Dateien 6ACG und 2AJF.ACE2-Spike-Interaktion und Mutationen in RBD von B.1.617.2 (Delta) und B.1.1.529 (Omicron). (EIN) S-Monomer (blaues Band und Oberfläche), gebunden an ACE2-Ektodomäne (gelbe Oberfläche). (B) Detail von (EIN), Hervorhebung der mutierten Reste (orange Stäbchen) in Delta. (C) Dasselbe wie in (B), hebt aber die mutierten Reste in Omicron hervor. Aus den PDB-Dateien 6ACG und 2AJF.

Ergebnisse

Die Forscher beobachteten einen ungefähr zweifachen Anstieg der Bindungsaffinität von RBDs von Delta- und Omicron-Varianten zu ACE2 im Vergleich zu RBD von SARS-CoV-2 WT. Diese erhöhte Affinität war auf die erhöhte Assoziationsrate und verringerte Dissoziationsrate zurückzuführen. Darüber hinaus zeigten die durch eine natürliche Infektion induzierten Immunglobulin G (IgG)-Antikörper eine schlechte Erkennung von mutanten RBDs. Im Gegensatz dazu erkannten diejenigen, die nach zwei oder drei mRNA-Impfstoffdosen hervorgerufen wurden, gleichermaßen RBDs der WT- und Delta-Variante, aber die Erkennung von Omicron-RBD war schlecht oder vermindert.

Als die halbmaximale optische Dichte (OD50) der Antikörpertiter gemessen wurde, beobachtete das Team eine signifikante Verringerung der Erkennung von Omicron- und Delta-Varianten RBD im Vergleich zu WT RBD. Serumproben von Rekonvaleszenten zeigten eine beeinträchtigte Erkennung von Omicron RBD, während keine Veränderungen für WT oder Delta RBD festgestellt wurden. BLI-Experimente zeigten tiefgreifende Unterschiede zwischen den Bindungs- und Inhibitoreigenschaften verschiedener getesteter RBDs. Bemerkenswerterweise war die Omicron-RBD-Bindung (an ACE2) geringer als die von Delta-RBD. Seren von geboosterten Personen zeigten die höchste Bindung, gefolgt von Seren von doppelt geimpften Personen und rekonvaleszenten Personen.

Darüber hinaus konnten Seren von rekonvaleszenten Personen die ACE2-RBD-Bindung bei der getesteten Konzentration nicht hemmen. Serumantikörper von Empfängern von zwei Impfstoffdosen zeigten ohne statistische Unterschiede eine mittlere Hemmung von 28,5 % bzw. 27,3 % gegen RBD von Delta- und Omicron-VOCs. Nichtsdestotrotz verstärkte sich das inhibitorische Potenzial nach Erhalt der Auffrischungsdosis dramatisch, blieb jedoch bei Omicron niedriger (45 %) als bei der Delta-Variante (66 %).

Wie durch CPE gefolgert, zeigten die Genesungsseren eine schlechte Neutralisierungskapazität gegenüber allen getesteten Varianten. Seren von doppelt geimpften Empfängern hatten vergleichbare neutralisierende Titer gegen SARS-CoV-2 WT und die Delta-Variante. Allerdings war die Neutralisation gegenüber der Omicron-Variante signifikant geringer als bei WT oder Delta. Diese verringerte Potenz war konsistent für Seren von geboosterten Individuen.

Schlussfolgerungen

In der aktuellen Studie bewerteten die Forscher die Unterschiede, die Seren von drei verschiedenen Arten von Probanden zeigten: rekonvaleszente Probanden und Empfänger von Grund- und Auffrischungsimpfungen. Die Ergebnisse zeigten eine verbesserte Bindungsaffinität von Omicron RBD an den ACE2-Rezeptor, was die hohe Infektiosität von SARS-CoV-2 Omicron VOC plausibel erklärt. Darüber hinaus gehen die Forscher davon aus, dass Omicron VOC zwei Mechanismen entwickelt haben könnte, um nAbs zu umgehen.

Erstens könnte die stark mutierte RBD nicht mit Antikörperantworten übereinstimmen, da Antikörper, die durch eine natürliche Infektion oder Impfung hervorgerufen werden, weniger spezifisch für Omicron RBD sind, dh „Spezifitätsflucht“. Zweitens könnte die höhere Affinität von Omicron RBD für ACE2 Herausforderungen für nAbs darstellen, damit zu konkurrieren, dh „Affinitätsflucht“. Obwohl sowohl Delta- als auch Omicron-VOCs eine höhere Affinität für ACE2 zeigten, führte schließlich die Kombination von Spezifitäts- und Affinitäts-Escape zu einer ausgeprägteren Verringerung der Neutralisierung.

Zeitschriftenreferenz:

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