Verwendung von Diabetesmedikamenten durch den Vater im Zusammenhang mit genitalen Geburtsfehlern bei Jungen

Laut einer neuen Studie von Forschern der Stanford Medicine und ihren Kollegen in Dänemark werden Jungen häufiger mit genitalen Geburtsfehlern geboren, wenn ihre Väter drei Monate vor der Empfängnis das übliche Diabetes-Medikament Metformin einnahmen.

Dieser Befund trägt zu einem begrenzten, aber wachsenden Verständnis darüber bei, wie väterliche Faktoren die Gesundheit von Kindern beeinflussen können.

Bei Frauen wissen wir viel über Risikofaktoren. So gibt es beispielsweise eine Liste mit Medikamenten, die Frauen in der Schwangerschaft nicht einnehmen sollten. Angesichts der Tatsache, dass Männer die Hälfte der DNA eines Kindes beitragen, ist es sinnvoll, dass es einige Auswirkungen geben könnte, die sich auf den Weg des Vaters ausbreiten.“

Michael Eisenberg, MD, ist Professor für Urologie in Stanford und leitender Autor der Studie

Tatsächlich ist das Ausmaß des mit Metformin verbundenen Risikos in der neuen Studie vergleichbar mit den bekannteren Faktoren, die zu Geburtsfehlern bei der Mutter beitragen, wie etwa einer Schwangerschaft nach dem 45. Lebensjahr – ein Vergleich, den Eisenberg „Nüchternheit“ nennt.

Anhand von Daten aus einem dänischen Gesundheitsregister, das mehr als eine Million Geburten verzeichnete, brachten die Forscher den Metforminkonsum bei Männern während der Spermienentwicklung mit einer höheren Rate an genitalen Geburtsfehlern bei ihren Söhnen in Verbindung. Es fällt auf, dass genitale Geburtsfehler nur bei Jungen auftraten und diese Väter im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung seltener Jungen als Mädchen hatten.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Metformin die reproduktive Gesundheit von Männern in einer Weise beeinflusst, die ihren Söhnen schaden kann, obwohl die Mechanismen noch unklar sind.

Das Papier, das die Studie beschreibt, wurde am 28. März veröffentlicht Annalen der Inneren Medizin. Der Hauptautor ist Maarten Wensink, MD, PhD, Associate Professor of Public Health an der University of Southern Denmark.

Krankheit oder Behandlung?

Während schlecht behandelter Diabetes bei schwangeren Frauen mit Geburtsfehlern in Verbindung gebracht wird, ist wenig darüber bekannt, wie sich Diabetes bei Männern auf ihre Babys auswirkt.

“Der Gesundheit innewohnend ist die Frage, ob Krankheit oder Behandlung Risiken verursachen können”, sagte Eisenberg.

Metformin, ein orales Medikament, ist eine zunehmend beliebte Behandlungsoption für Typ-2-Diabetes, aber es ist bekannt, dass es Auswirkungen auf das Fortpflanzungssystem hat.

Eisenberg und Kollegen untersuchten, ob die Anwendung von Metformin bei Männern die Rate von Geburtsfehlern bei ihren Kindern beeinflusst.

Daten aus Geburts- und Patientenregistern in Dänemark ermöglichten es dem Team, alle Lebendgeburten von 1997 bis 2016 zu vergleichen. Sie schlossen Babys von Müttern aus, bei denen Diabetes oder Bluthochdruck diagnostiziert wurde.

Da Spermien etwa drei Monate brauchen, um vollständig ausgereift zu sein, wurde davon ausgegangen, dass Väter, die in den drei Monaten vor der Empfängnis ein Rezept für Diabetes-Medikamente ausgestellt hatten, ihre Nachkommen dem Medikament ausgesetzt hatten.

Von den 1.116.779 in die Studie eingeschlossenen Babys hatten 3,3 % mindestens einen schweren Geburtsfehler und 51,4 % waren Jungen. Unter 1.451 Babys, die Metformin ausgesetzt waren, waren 49,4 % Männer und die Geburtsfehlerrate lag bei 5,2 %. Insbesondere genitale Geburtsfehler waren häufiger und traten nur bei Jungen auf.

Diese Raten bedeuten, dass in Dänemark, wo heute etwa 120 Babys jährlich über ihre Väter exponiert sind, die Einnahme von Metformin jedes Jahr zwei zusätzliche Babys mit Geburtsfehlern bedeuten kann.

Wechseln Sie zu Metformin

“Eines der Dinge, die Wissenschaftler gerne tun, ist zu versuchen, ihre Entdeckung zu widerlegen”, sagte Eisenberg. „Wir versuchen festzustellen, dass das, was wir entdeckt haben, nicht durch Zufall oder andere Faktoren passiert ist.“

In ihrer statistischen Analyse kontrollierten die Forscher Variablen, die das Ergebnis möglicherweise verzerrt haben, darunter Geburtsjahr, Alter des Vaters, Einkommen, Bildung, Alter der Mutter, Tabakkonsum und Bildung.

Um ihre Ergebnisse weiter zu untermauern, verglichen die Forscher die Metformin-Exposition mit der Exposition gegenüber zwei gängigen Diabetes-Medikamenten, Insulin und Sulfonylharnstoffen. Die Insulinexposition hatte keinen Einfluss auf die Rate von Geburtsfehlern oder das Geschlechterverhältnis. Von den 647 Sulfonylharnstoff-exponierten Babys hatten 5,1 % Geburtsfehler und 49,3 % waren Jungen – Zahlen, die in die gleiche Richtung wie die Metformin-Exposition gehen. Aber diese Zahlen erreichten keine statistische Signifikanz, erklärte Eisenberg, und ihnen fehlte ein konsistentes Muster. Sulfonylharnstoff-Trends waren beispielsweise weder für die dreimonatige Spermienentwicklungsperiode noch für Genitaldefekte spezifisch.

Männer, die Metformin vor oder nach einer dreimonatigen Phase der Spermienentwicklung verschrieben hatten, hatten keine Nachkommen mit einer höheren Inzidenz von Geburtsfehlern, so die Studie.

„Es war nicht nur die Einnahme von Metformin zu irgendeinem Zeitpunkt im Leben eines Mannes; es hat wirklich damit zu tun, dieses Fenster zu nehmen, wenn sich das Sperma entwickelt, aus dem ein Kind wird “, sagte Eisenberg. „Und es ist nicht nur Diabetes, weil der Mann wahrscheinlich davor und danach Diabetes hatte.“

Schließlich verglichen die Forscher exponierte Babys mit ihren nicht exponierten Geschwistern und stellten fest, dass Geschwister keine erhöhte Rate an Geburtsfehlern aufwiesen, was zeigt, dass der Effekt bei einzelnen Vätern nicht überwacht wurde.

Obwohl nicht klar ist, wie Metformin-Exposition zu Geburtsfehlern führt, stellte Eisenberg fest, dass Studien an Mäusen gezeigt haben, dass das Medikament reproduktive Schäden verursachen kann. Trächtige Mäuse, denen Metformin verabreicht wird, haben beispielsweise männliche Nachkommen mit kleineren Hoden. „Wir haben versucht, es auf so viele Arten wie möglich anzugehen, um in ein bestimmtes Medikament zu gelangen, und dann zu einem bestimmten Zeitpunkt, wenn diese Exposition kritisch ist“, sagte Eisenberg.

Der Rückgang des Verhältnisses von Jungen zu Mädchen könnte auf schwere Verletzungsfälle zurückzuführen sein. „In einigen Fällen kann die Wirkung der Exposition so stark sein, dass sie sogar zum Tod des Fötus führt, insbesondere bei männlichen und nicht bei weiblichen Nachkommen, und das könnte der Grund sein, warum weniger männliche Nachkommen geboren werden“, sagte Eisenberg.

„Vergiss deinen Vater nicht“

Sollten Männer, die eine Vaterschaft anstreben, diese Droge meiden? “Ich denke, es ist eine Studie, daher ist es schwierig, die klinische Praxis darauf basierend zu ändern”, sagte Eisenberg. „Aber für jemanden, der über die Vaterschaft nachdenkt, betont diese Studie die Bedeutung der Gesundheit des Vaters für die Gesundheit des Kindes.“

Eisenberg sagte, es sei wichtig, die biologischen Mechanismen zu entdecken und die Studie über die relativ homogene Bevölkerung Dänemarks hinaus auszudehnen. „Schließlich, bevor Sie die Richtlinien ändern, sollte dies auch in anderen Bevölkerungsgruppen untersucht und bestätigt werden“, sagte er.

Eisenbergs frühere Studien haben gezeigt, dass amerikanische Väter wie Mütter ständig altern. Dies bedeutet wahrscheinlich, dass Eltern weniger gesund sind und Krankheiten wie Diabetes verstärkt in der reproduktiven Gesundheit berücksichtigt werden sollten.

„Wenn wir an Fortpflanzung denken, denken wir immer noch hauptsächlich an die Faktoren der Mutter, daher bringt diese Studie zusätzliches Bewusstsein dafür, dass die Faktoren des Vaters einen Unterschied machen können“, sagte Eisenberg. “Vergiss deinen Vater nicht.”

Weitere Co-Autoren der Stanford-Studie sind die Professorin für biomedizinische Daten Dr. Ying Lu; Professor für Biomedizinische Datenwissenschaft Dr. Lu Tian; und Professor für Pädiatrie Gary Shaw, Ph.D.

Forscher der University of Southern Denmark und der University of Copenhagen trugen ebenfalls zu der Forschung bei.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health (Grants HD096468 und 1UL1TR003142) und den Centers for Disease Control and Prevention unterstützt.

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