Wissenschaftler entdecken eine potenzielle neue Methode der aktiven Immunisierung zur Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit

Bei Versuchen im Tiermodell haben Forscher der University of Kansas einen möglichen neuen Ansatz zur Immunisierung gegen die Alzheimer-Krankheit (AD) entdeckt.

Ihre Methode verwendet ein rekombinantes Methionin (Met)-reiches Protein aus Mais, das dann in vitro oxidiert wurde, um das Antigen zu produzieren: Methioninsulfoxid (MetO)-reiches Protein. Wenn dieses Antigen in den Körper injiziert wird, produziert das Immunsystem Antikörper gegen die MetO-Komponente von Beta-Amyloid, einem Protein, das für Gehirnzellen toxisch ist und als Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit gilt. Die Ergebnisse wurden gerade in der peer-reviewten Open-Access-Zeitschrift veröffentlicht Antioxidantien.

Wenn wir älter werden, haben wir mehr oxidativen Stress, und dann sammeln sich Beta-Amyloid und andere Proteine ​​an und werden oxidiert und aggregiert – diese Proteine ​​sind resistent gegen Abbau oder Entfernung. In einer früheren, 2011 veröffentlichten Studie injizierte ich Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit ein ähnliches Methioninsulfoxid-reiches Protein und zeigte eine etwa 30-prozentige Verringerung der Amyloid-Plaque-Belastung im Hippocampus, der Hauptregion, in der Schäden durch die Alzheimer-Krankheit auftreten.

Jackob Moskovitz, Studienleiter und außerordentlicher Professor, Pharmakologie und Toxikologie, School of Pharmacy, University of Kansas

Das MetO-reiche Protein, das von Moskovitz für die Impfung von AD-Modellmäusen verwendet wird, kann das Immunsystem veranlassen, Antikörper gegen MetO-haltige Proteine, einschließlich MetO-haltiges Beta-Amyloid, zu produzieren. Die Einführung von auf Mais basierendem MetO-reichem Protein (Antigen) fördert das körpereigene Immunsystem, um die Antikörper gegen MetO zu produzieren und gegen zuvor tolerierte MetO-haltige Proteine ​​(einschließlich MetO-beta-Amyloid) einzusetzen und letztendlich die Konzentrationen toxischer Formen zu reduzieren von Beta-Amyloid und anderen möglichen Proteinen im Gehirn.

In der neuen Folgestudie injizierten Moskovitz und seine Co-Autoren das MetO-reiche Protein in 4 Monate alte AD-Modellmäuse, die genetisch verändert wurden, um die familiäre Form der Alzheimer-Krankheit zu entwickeln. Nachfolgende Tests zeigten, dass dieser Ansatz das Immunsystem der Mäuse dazu veranlasste, Antikörper zu produzieren, die das Vorhandensein von AD-Phänotypen in einem höheren Alter (10 Monate alte Mäuse) lindern könnten.

“Diese Behandlung induzierte die Produktion von Anti-MetO-Antikörpern im Blutplasma, die bis zu einem Alter von mindestens 10 Monaten einen signifikanten Titer aufweisen”, so die Autoren.

Die KU-Co-Autoren von Moskovitz an der Antioxidantien-Studie sind Adam Smith, Assistenzprofessor für Pharmakologie und Toxikologie; Kyle Gossman und Benjamin Dykstra, Doktoranden in Smiths Labor; und Philip Gao, Direktor der Protein Production Group am Del Shankel Structural Biology Center.

In einer Reihe von Tests bewerteten die KU-Forscher das Gedächtnis von injizierten Mäusen im Vergleich zu ähnlichen Mäusen, die das auf Mais basierende Methioninsulfoxid nicht erhielten.

“Wir haben das Kurzzeitgedächtnis durch ein ‘Y’-Labyrinth gemessen, und das ist sehr wichtig bei der Alzheimer-Krankheit – denn wenn Menschen an Alzheimer erkranken, verschwindet ihr Kurzzeitgedächtnis, während alte Erinnerungen noch vorhanden sind”, sagte Moskovitz. . „Sie stecken eine Maus in ein Labyrinth, das wie ein ‚Y‘ geformt ist, damit sie entweder zum linken oder zum rechten Arm gehen kann. Aber dann führen Sie einen dritten Arm in der Mitte ein und wenn sie den dritten Arm als neu erkennen, geben sie mehr aus.“ Zeit, diesen neuen Arm zu erkunden, weil sie neugierig sind. Wenn sie nicht einmal bemerken, dass es einen dritten Arm gibt – weil sie ihn in der Minute, nachdem sie ihn gesehen haben, vergessen –, werden sie mehr Zeit rechts oder links verbringen.

Laut Moskovitz verbesserte sich das Gedächtnis von Mäusen, denen das an Methioninsulfoxid (MetO) reiche Protein injiziert wurde, im Vergleich zur Kontrolle um etwa 50 %.

In einem anderen Experiment wurden Mäuse beauftragt, eine Plattform in einem Wasserlabyrinth zu finden.

„Wir gaben ihnen sechs Tage Zeit, um zu lernen, und sogar diejenigen mit Alzheimer lernen schließlich die Position der Plattform – aber wir stellten nach dem zweiten Tag fest, dass es einen großen Unterschied gab, die Mäuse, denen das Antigen injiziert wurde, lernten viel schneller als die nicht immunisierten Mäuse “, sagte Moskovitz. „Dann entfernen wir die Plattform, um zu sehen, ob sie sich daran erinnern, wo die Plattform war, nur durch Erinnerung, nicht durch Schauen. Und wieder haben wir einen großen Unterschied gesehen. Die Antigen-immunisierten Mäuse erinnern sich und verbringen mehr Zeit in der Nähe der Plattform, auf der sie sich befanden trainiert im Vergleich zu den nicht immunisierten Kontrollmäusen.“

Zusätzlich zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses zeigte die Studie, dass Mäuse, denen Antigen injiziert wurde, ein besseres Langzeitgedächtnis, verringerte Beta-Amyloid-Spiegel sowohl im Blutplasma als auch im Gehirn sowie „eine verringerte Beta-Amyloid-Belastung und MetO-Ansammlungen in Astrozyten“ aufwiesen in hippocampalen und kortikalen Regionen; verringerte Spiegel aktivierter Mikroglia; und erhöhte antioxidative Fähigkeiten (durch verbesserte nukleare Lokalisierung des Transkriptionsfaktors Nrf2) in denselben Gehirnregionen.

Die Forscher fanden heraus, dass die in der Studie gesammelten Daten wahrscheinlich translational sind, was darauf hindeutet, dass eine aktive Immunisierung „eine Möglichkeit bieten könnte, den Ausbruch von AD zu verzögern oder zu verhindern“.

Moskovitz sagte, dass eine solche Immunisierung Menschen gegeben werden könnte, wenn das Risiko einer Alzheimer-Krankheit später im Leben zunimmt, „ungefähr zu der Zeit, in der den Menschen gesagt wird, dass sie zum ersten Mal in ihren 50er oder 60er Jahren zu einer Darmspiegelung gehen sollen“, sagte er. „Weitere Auffrischungsimpfungen könnten die Immunisierung aufrechterhalten, ein Prozess, mit dem die Menschen von den COVID-Impfstoffen so vertraut sind.“

Eine aktive Immunisierung würde eine Verbesserung gegenüber gegenwärtigen passiven Immunisierungsregimen darstellen, da das Methioninsulfoxid-Antigen das Immunsystem dazu anregt, seine eigenen Antikörper zu produzieren. Bei der passiven Immunisierung werden Antikörper direkt in den Körper injiziert, können jedoch schwerwiegende toxische Nebenwirkungen haben (z. B. Hirnenzephalitis) und im Laufe der Zeit dazu neigen, vom Immunsystem als nicht-eigene Antikörper abgestoßen zu werden.

Moskovitz sagte, die nächsten Schritte in diesem Forschungsbereich seien die Durchführung vorklinischer und klinischer Studien am Menschen in Verbindung mit dem Sponsoring interessierter Pharmaunternehmen.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Smith, AS, et al. (2022) Schutzwirkung gegen die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit in einem Tiermodell durch aktive Immunisierung mit Methionin-Sulfoxid-reichem Protein-Antigen. Antioxidantien. doi.org/10.3390/antiox11040775.

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